196177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-karboxamid származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 196177 18 2- {3-[(l,l-Dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi--propil}-N-(lH-indol-4-il)-benzamid-benzoát 2 g 4. példa szerint nyert bázist 200 ml izopropanolban oldunk visszafolyatás mellett, hozzáadunk 640 mg benzoesavat, majd az oldatot forrón szűrjük, részlegesen betöményitjük, hütjük, szűrjük és csökkentett nyomáson, 50°-on szárítjuk. Izopropanolból való átkristályositás után 2 g cim szerinti terméket nyerünk, op: 190 °C. Elemanalízis C22H27N3O3, C7H6O2 (503,603) képletü vegyületre számított: C% 69.17 H% 6.61 N% 8.34 mért: 69.4 6.7 8.3 17. Példa 18. Példa 2-{3-[ (l,l-Dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propil}-N-(2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-4--il)-benzamid és semleges oxalátja A lépés: 2-{3-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-2-- hidroxi-propoxi}-N- ( 3-klór-lH-indol-4-il)-benzamid Környezeti hőmérsékleten és inert atmoszférában 3,3 g 4. példa szerinti terméket, 40 ml ecetsavat és 1,3 g N-klór-szukcinimidet 1 órán át keverünk, majd vízzel hígítjuk, ammóniával meglúgositjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot kromatografáljuk (szilikagél, etil-acetát : trietil-amin 9:1), amikoris 2,5 g kivánt terméket nyerünk. B lépés: 2-{3-[{l,l-dimetil-etil)-amino]-2--hidroxi-propoxi}-N-(2,3-dihidro-2- -oxo-lH-indol-4-il)-benzamid és semleges oxalátja 2,5 g fenti terméket 35 ml etanolban 20 ml 1 n sósavval 1 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyag 2,5 g nyers, cím szerinti termék, amelyet kloroform : etil-acetát : trietil-amin 6:3:1 elegyéből spontán kristályosítással tisztítunk. 1,9 g bázist nyerünk, op-ja 160 °C. Semleges oxalát-só előállítása 1,9 g fenti báíist 300 ml izopropanol és 100 ml metanol elegyében visszafolyatással melegítünk, hozzáadunk 600 mg oxálsavat és a visszafolyatást még 15 percig folytatjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, betöményitjük, szűrjük és csökkentett nyomáson szárítjuk. Izopropanol-metanol elegyéből való átkristályositás után 1,8 g kívánt terméket nyerünk, op.: 234 °C. Elemanalizis C22H27N3O4, 1/2 C2H2O4 (442.495) képletü vegyületre számított: C% 62.43 11% 6.38 N% 9.50 mért: 62.2 6.4 9.3 19. Példa 2-[3-(4-Metil-l-piperazinil)-2-hidroxi-propoxi]-N-(lH-indol-4-il)-benzamid és oxalátja 1,8 g 2-[(2-oxiranil)~metoxi]-N-(lH-indol-4-il)-benzamidot 36 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 6,5 ml N-metil-piperazint és 1 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, kloroform : metanol 9:1), amikoris 1,77 g kívánt bázist nyerünk. Oxalát-só előállítása 1,7 g fenti bázist 100 ml izopropanolban oldunk, hozzáadunk 524 mg oxálsavat, a kapott terméket szűrjük, csökkentett nyomáson, 70°-on szárítjuk, izopropanolból átkristályosítjuk. A termék mennyisége 0,96 g, op: 130 °C, bomlik. Elemanalizis C23H28N4O3, C2H2O4 (498,54) képletü vegyületre számított: C% 60.23 H% 6.07 N% 11.24 mért: 60.3 6.3 11.2 20. Példa 2-{3-[4-(2-Metoxi-fenil)-l-piperazinil]-2- -hidroxi-propoxi}-N- (lH-indol-4-il)-benzamid 1,6 g 2-[(2-oxiranil)-metoxi]-N-(lH-indol-4-il)-benzamidot 36 ml etanolban 4 órán át visszafolyatás mellett melegítünk 1,82 ml (metoxi-fenil)-piperazin jelenlétében, majd az oldószert eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (kloroform : etil-acetát : trietil-amin 6:3:1). 1,85 g cím szerinti terméket nyerünk. U. V. spektrum (etanol infl. 235 nm E1i=449 £=22.400 max. 287 nm E1i=222 £ = 11.100 infl. 294 nm E1i=215 linfl. 310 nm Eli=179 £=8.900 IP spektrum (kloroform) OH : 3600 cm-1 =C-NH >C=0 C=C + aro: 3481 cm-1 : 1661 cm'1- 3373 cm'1 más + amid II : 1623 cm-1 : 1538 cm-1- 1600 cm"1- 1587 cm'1- 1500 cm"1- 1485 cm*1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
