196177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-karboxamid származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

19

196177

20

2-{3-[ (2-/3,4-Dimetoxi-fenil/-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-( lH-indol-4-il)-bemarni d 5

4 g 2-[(2-oxiranil)-metoxi]-N-(lH-indol-4-il)-benzamidot 48 ml etanolban 6,57 ml dimetoxi-fenil-etilaminnal 1 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd az oldószert el- jq távolitjuk és a visszamai'adó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, kloroform : metanol 9:1). 4,6 g cím szerinti terméket nyerünk.

U.V. spektrum (etanol)

21. Példa

infl.

218 nra

E1i=921

infl.

230 nm

E1i=528

£=25.800

max.

288 nm

E!i=222

£ = 10.900

max.

299 nm

Eh=211

£=10.300

infl.

310310 nm

E1i=187

£9.150

IR spektrum (kloroform)

szekunder

amid

NH

: 3360

cm'1

C=0

: 1659

cm'1

amid II

: 1534

cm-1

aromás

: 1623

cm*1- 1601

cm'1- 1587

cm'1

aromás

3,4-dimetoxi-benzil

: ‘1516

cm'1

metoxi

: 2837

cm'1

22. Példa

2-[3-(Ciklohexil-amino)-2-hidroxi-prop- 35 oxi]-N-(lH-indol-4-il)-be mamid

2,5 g 2-[(2-oxiranil)-metoxi]-N-(lH-indol-4-il)-benzamidot 20 ml etanolban 1,86 ml ciklohexil-aminnal 2 órán át visszafolyatás 40 mellett melegítünk, majd az oldószert eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, kloroform-metanol 9:1).

1,97 g cím szerinti terméket nyerünk.

U.V. spektrum (etanol) 45

infl. 216

nm

E!i=832

inf. 234

nm

Exi=320

infl. 270

nm

E1i=113

—

max. 296

nm

E1i=212 £=8650

infl. 304

nm

E!i=199

50

IR spektrum

(kloroform)

NH indol:

3480

cm-1

amid:

1660

cm'1

amid II:

1536

cm'1

aromások:

1624

cm'1 -1624 cm'1

55

-1588 cm-1 -1503 cm-1 -1485 cm'1

23. Példa 60

4-{3-[ (l,l-Dimetil~etil)amino)-2-hidroxi- -propoxi}-N-( lH-indol-3-il)-benzamid és semleges fumarátja gr

A lépés: 4-[(2-oxiranil)metoxi]-N-(lH-indol-4- -il)-benzamid

Az 1. példa szerint eljárva, de 5,37 g 4- -[N-( lH-indol-4-il)-amido]-fenolból és 25,8 ml epiklór-hidrinböl kiindulva, kromatografálás (szilikagél, kloroform : etil-acetát : trietil-amin 6:3:1) és izopropiléterben való pépesítés után 2,9 g cím szerinti terméket nyerünk, op: 170 °C.

B lépés: 4-{3-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-2--hidroxi-propoxi}-N-(lH-indol-4-il)-benzamid és semleges fumarátja

Az 1. példa B lépése szerint eljárva, de

2.9 g fenti vegyületból kiindulva 3,6 g cím szerinti bázist nyerünk, op: 212 °C

Semleges fumarát-só előállítása

2,9 g fenti terméket 300 ml izopropanolban visszafolyatás mellett felmelegítünk, hozzáadunk 0,88 g fumársavat és 200 ml metanolt, majd a melegítést 30 percig még folytatjuk. A reakcióelegyet ezután betöményítjül, hütjük, szűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk, amikoris 2,3 g nyers terméket kapunk, amelyet etanol-metanol-viz elegyéből (10:10:1) átkristályosítva 1,8 g semleges fuma -át-sót kapunk, op: >270 °C.

Elemanalízis C22H27N3O2, 1/2 C4H4O4 (439,516)

képletü vegyületre

számított: C% 65.59 H% 6.65 N% 9.56

mért: 65.3 6.7 9.6

4-[N-(lH-Indol-4-il)-amido]-fenol előállítása

Inert atmoszférában 42 ml 1,1 mólos toluclos triizobutil-aluminiumot lassan 100 ml kloroformban oldott 3 g 4-amino-indol-hoz adagolunk, majd a kapott reakciókeverékhez 50 ml kloroformban oldott 3,5 g roetil-hidroxi-benzoátot adunk és az elegyet visszafolyatés mellett 24 órán át melegítjük. Lehűtés után 200 ml 2 n sósavat adunk az elegyhez, amelyet még 3 percig keverünk, majd a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk. A termék

4.9 g nyers cím szerinti vegyület.

U.V. spektrum (etanol)

mai.

212

nm

E1i=1455

£=36.700

mai.

265

nm

Eh= 557

£ = 14.000

max.

277

nm

EJi= 438

£ = 11.000

max.

284

nm

E‘i= 444

£ = 11.200

infl.

294

nm

E>i= 432

24. Példa

4-Klór-2- {3-[( 1,1- dime til)-amino ]-2-hidroxi-propoxi}-N- ( 1 H-indol-4-il)-ben zárni d és semleges oxalátja

11