196177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-karboxamid származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 19617" 26 etanolos 0,1 n HCl-ban max. 299 nm E1i=208 £=8200 infl.:275 és 332 nm 30. Példa 5-Acetil-amino-2-{3-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-N-( lH-in dol--4-il)-benzamid és semleges oxalátja A lépés: 5-Amino-2-hidroxi-N-( lH-indol-4- -il)-benzamid 6 g 5-nitro-2-hidroxi-N-(lH-indol-4-il)-benzamidot, 600 cm3 metanolt és 15 cm3 64%-os hidrazin-hidrátot tartalmazó szuszpenziót 6 g Raney-nikkel jelenlétében 2 órán keresztül forralunk. A kapott oldatot szűrjük, az oldószert 50 °C-on, csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot kloroform-metanol 1:1 arányú keverékével felvesszük, a kristályos terméket leszűrjük. Szárítás után 4 g kívánt terméket kapunk, op.: 260 °C. B lépés: 5-Acetil-amino-2-acetoxi-N-( lH-indol-4-il)-benzamid 2,6 g előző lépésben készített termék 70 cm3 tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját 0-5 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 4,7 cm3 ecetsavanhidridet, és 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk az elegyet. Az oldószert csökkentett nyomáson, 50 °C-on ledesztilláljuk, a maradékot kloroform-metanol 1:1 arányú keverékével felvesszük, szűrjük. Száritás után 2,7 g kívánt vegyületet kapunk. Op.: 263 °C. C lépés: 5-Acetil-amino-2-hidroxi-N-(lH-indol-4-il)-benzamid 1.5 g előző lépésben készített vegyület 150 cm3 metanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 1,5 g nátrium-bór-hidridet, és 2 órán keresztül visszafolyatás mellett melegítjük az elegyet. A metanolt 50 °C-on, csökkentett nyomáson részlegesen eltávolítjuk, az elegyet 200 cm3 vízzel és 200 cm3 etil-acetáttal hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Szárítás után az oldószereket csökkentett nyomáson, 50 °C-on lepároljuk. 1,35 g kívánt terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. D lépés: 5-Acetil-amino-2-[(2-oxirani!)-metoxi]-N-(lH-indol-4-il)-benzamid 3.5 g C lépésben előállított vegyületet, 150 cm3 acetont, 1,6 g kálium-karbonátot és 9 cm3 epibrómhidrint 2 órán keresztül viszszafolyatás mellett melegítünk. Ekkor újabb 9 cm3 epibrómhidrint adunk az elegyhez és 20 órán keresztül folytatjuk a melegítést. Ekkor szűrjük, acetonnal mossuk, az oldószert csökkentett nyomáson, 50 °C-on lepároljuk, a maradékot éterrel felvesszük, szűrjük. 80 °C-on szárítjuk. 3,4 g kívánt terméket kapunk. Op.: 230 °C. E lépés: 5-Acetil-amino-2-{3-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-N-(lH-indol-4-il)-benzamid és semleges oxalátja 3,4 g előző lépésben előállított termék 200 cm3 etanollal és 20 cm3 terc-butil-aminnal készített elegyét 1 órán keresztül viszszafolyatás mellett melegítjük. Ekkor az oldószert csökkentett nyomáson, 50 °C-on lepároljuk, és a maradékot szilicium-dioxidon kromatografáljuk (eluálószer : kloroform : : metanol : trietil-amin 8:1:1 arányú elegye). 3,9 g kívánt bázist kapunk. Az oxalát előállítása: 2,7 g bázist 200 cm3 etanolban oldunk, és hozzáadunk 330 mg oxálsavat. Szűrjük, 80 °C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. 2,2 g kívánt oxalátot kapunk. Op.: 260 °C. Elemanalízis a C24H30N4O4 - 1/2 C2H2O4 képletü vegyületre (423,549): számított: C% 62.10 H% 6.46 11.59 mért: 61.9 6.2 11.5 31. Példa 2-[3-(4-Morfolinil)-2-hidroxi-propoxi]-N-(lH-indol-4-il)-benzamid és hidrokloridja 4 g 2-[(2-oxiranil)-metoxi]-N-(lH-indol-4-il)-benzamidot és 1,7 ml morfolint visszafolyatás mellett 5 órán át keverés közben, inert gáz atmoszférában melegítünk. A kapott termék mennyisége 4,12 g, amelyet kromatografálással tisztítunk (szilikagél, kloroform/ /etil-acetát/trietil-amin 6:3:1). A fenti vegyület hidroklorid sóját sósavval telített metilén-klorid oldattal állítjuk elő, a termék op-ja: 20 °C. 32. Példa 2-{3-[( 1, l-Dimetil-etil)-amino ]-2-hidroxi-propoxi)-N- ( 1 -metil-H-indol-4-il)-benzamid és hidrokloridja A lépés: 2-((2-oxiranil)-metoxi]-N-(l-metil-H-indol-4-il)-benzamid Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 2-hidroxi-N-(l-metil-lH-indol-4-il)-benzamidot alkalmazunk. A kapott termék op-ja: 100 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
