196177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-karboxamid származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
B lépés: 27 196177 28 1. Táblázat Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként az A lépés szerinti vegyületet és terc-butil-amint alkalmazunk. A kapott termék op-ja: 130 °C, amelyből nyert hidroklorid-só op-ja izopropanolból végzett átkristályositás után 195 °C. 2-Hidroxi-N-(l-metil-lH-indol-4-il)-benz- amid kiindulási anyag előállítása 5 g l-metil-lH-indol-4-amint (S.V. Ley J. Chem. Soc. Chem. Com. 1982, 1356), 4,7 g szalicilsavat és 7 g diciklohexil-karbodiimidet 80 ml tetrahidrofuránban 24 órán át melegítünk, majd hozzáadunk még 20% szalicilsavat és diciklohexil-karbodiimidet és a melegítést még 5 órán át folytatjuk. A reakciókeveréket ezután szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson betöményitjük, a maradékot szilikagélen kromatograf áljuk (metilén-klorid), amikoris 5,5 g terméket nyerünk, op.: 211 °C. Farmakoléig iái vizsgálatok 1. Antiaritmiás hatás patkányokon 300-350 g-os him patkányokat intraperitoneálisan adagolt, 1,2 g/kg mennyiségű uretánnal elaltattunk, majd a légcsőbe mesterséges respirátort vezettünk be (40-50 3 ml/ /perc-es belégzés), majd punkciós tüt implantáltunk szubkután az elektrokardiogrammon a DII eltérések regisztrálására. A vizsgálandó vegyületet intravénásán vagy orálisan adagoltuk. Öt perccel az intravénásán, ill. 1 órával az orálisan beadagolt hatóanyag után a V. jugularisba 10 pg/perc mennyiségben 0,2 ml aconitint adagoltunk és megfigyeltünk a szivritmus-zavar megjelenését (10 pg acotinint a 0,2 ml oldat tartalmazta). A kapott eredmények %-ban fejezik ki a szívritmuszavar időbeli eltolódását a kontrolihoz viszonyitva, és ily módon mutatják a találmány szerinti vegyületek hatásosságát. A kapott eredményeket a következő 1. táblázatban foglaltuk össze. Péída szerinti vegyület Adagolás Dózis mg/kg Időeltolódás %-ban 1, IV 0.25 + 31 0.5 + 41 1 + 110 2. IV 1 + 6 2.5 + 57 3. IV 2.5 + 68 4. IV 0.5 + 17 1.0 + 38 2.5 + 124 PO 5 + 7 10 + 46 25 + 81 5. IV 0.25 + 9 0.5 + 36 1 + 33 2.5 + 61 PO 2.5 + 22 5 + 32 10 + 59 6. IV 1 + 23 2.5 + 41 PO 2.5 + 29 15. IV 2.5 + 25.5 5 + 56 2. Akut toxicités vizsgálata A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek letális dózisát (LDo) vizsgáltuk o *ális adagolásnál, egerek esetében. LDo az a dózismennyiség, amely 8 napon belül bármilyen pusztulást okoz. A kapott eredményeket a 2. táblázatban foglaltuk össze. 2. táblázat Példa szerinti vegyület LDo mg/kg-ban kifejezve 1. 80 2. 80 4. >400 5. 60 6. 200 12. >400 15. >400 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
