196177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-karboxamid származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 196177 24 2-[3-(Ciklohexil-metil)amino]-2-hidroxi-propoxi]-N-(lH-indol-4-il)benzamid 2,5 g 2-[(2-oxiranil)-metoxi]-N-(lH-indol-4-il)-benzamidot 50 ml etanolban oldunk és 1,147 g ciklohexàn-metil-aminnal visszafogásig melegítjük és 2 óra 15 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, metilén-klorid : metanol, 9:1), a kapott anyag 1,97 g cím szerinti termék. 26. Példa U.V. spektrum (etanol) infl. 215 nm E1i=385 infl. 234 nm Eh=365 infl. 269 nm E*i=128 infl. 292 nm E1i=229 max. 297 nm E*i=237 infl. 310 nm E1i=211 27. Példa 2-{3-[(2-/3,4 -Dim e toxi-fen il/-e til)-metil-amino ]-2-hidroxi-propoxi}-N-(l H-indol-4-il)-benzamid Inert atmoszférában 0,2 g 2-{3-[(2-/3,4- -dimetoxi-fenil/-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-N-(lH-indol-4-il)-benzamidot 5 ml metanolban oldunk 0,1 ml 40%-os vizes formaldehid jelenlétében. Ezután hozzáadunk 5 ml metanolban oldott 26 mg nátrium-ciano-bór-hidridet és 27,2 mg cink-kloridot és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. Ekkor 5 ml 0,1 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A termék 0,23 g cím szerinti vegyület, amelyet kromatografálással tisztítunk (szilikagél, kloroform : etil-acetát : trietil-amin, 6:3:1), ily módon 0,15 g terméket nyerünk. U.V. spektrum (etanol) inf. 218 nm E3i=794 infl. 230 nm E3i=429 max. 286 nm E1i=181 max. 298 nm E1i=176 infl. 310 nm E1i=158 infl. 318 nm Eti=147 28. Példa 2-{3-f (l,l-Dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-N-(lH-indol-4-il)-5-nitro-benzamid és hidrokloridja 9,8 g 2-hidroxí-5-nitro-N-(lH-indol-4- -il)-benzamidot és 40 cm3 epibrómhidrint 1 órán keresztül visszafolyatás mellett melegítünk, csökkentett nyomáson, 60 °C-on eltávolítjuk a feleslegben lévő epibrómhidrint, a kapott gyantát 100 cm3 etanollal és 40 cm3 terc-butil-aminnal felvesszük, és 2 órán át tovább melegítjük, majd az oldószer és a reagens feleslegét csökkentett nyomáson 60 °C-on eltávolítjuk, így 78 g nyers terméket. kapunk. Ezt kétszer egymás után szilicium-dioxidon kromatografálva tisztítjuk (az elsőnél az eluálószer kloroform : metanol : : trietil-amin 8:1:1) arányú elegye, a másodiknál az eluálószer kloroform : aceton : trietit-amin 5:4:1 arányú elegye). 4,4 g bázis foimájú terméket kapunk. Op.: 208 °C. Hidroklorid képzése 3,5 g fentiekben előállított bázist 1 liter izcpropanol és 250 cm3 metanol keverékében visszafolyatás közben oldunk, majd sósavval telített etil-acetát oldatét adjuk hozzá, a savas pH eléréséig. 30 perc alatt 500 cm^-re besűritjük, jegeljük, szűrjük és csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk. 2,85 g kívánt te -méket kapunk. Op.: >260 °C. Elemanalízis: számító.t: C% 57.08 H% 5.88 N% 12.10 Cl% 7.66 mért: 56.8 6.1 12.0 7.4 2-Hidroxi-5-nitro-N-(lH-indol-4-il)-benzamid előállítása 3 órán keresztül visszafolyatás mellett melegítünk 6 g 4-amino-indolt 150 cm3 tetrahi irofuránt, 8,4 g 5-nitro-szalicilsavat és 12,5 g diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet hűtjük, szűrjük, hozzáadunk 200 cm3 etil-acetátot, a reagálatlan, felesleges 4-aminc-indolt 1 n sósavval való mosással eltávolítjuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük, 5C °C-on csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 20 g gyantát kapunk, amelyet kloroform-metanol 50-50 arányú elegyében felveszünk, ezután szűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk és 7,5 g kívánt vegyületet kapunk. Op.: >260 °C. 29. Példa 5-A mino-2-{3-[ ( 1, l-dimetil-etil}-amino }-2- -hidroxi-propoxi}-N-(lH-indol-4-il)-benzamid 142 mg előző példában készített terméket, 5 cm3 metanolt, késhegynyi Raney-nikkelt és 0,2 cm3 hidrazin-hidrátot 1 órán keresztül forralunk. A reakcióelegyet szűrjük, a metanolt csökkentett nyomáson, 50 °C-cn eltávolítjuk, 128 mg kívánt terméket kapunk. U V. spektrum: etanol: max. 219 nm E1i=443 max. 310 nm EJi=230 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
