196177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-karboxamid származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 196177 22 A lépés: 4-klór-2-l(2-oxiranil)-metoxi]-N-(lH-indol-4-il)-benzamid Inert atmoszférában 14,5 g 5-klór-2-[(2- -oxiranil)-roetoxi]-N-(lH~indol-4-il)-benzamidot 150 ml acetonban 2,2 g kálium-karbonáttal és 12,5 g epiklór-hidrinnel visszafolyatás mellett melegítünk, amikoris a termék az oldatból kikristályosodik. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot vízben felvisszűk, szűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk. A termék 5 g cím szerinti vegyület, op: 149 °C. B lépés: 4-klór-2-{3-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi)-N-(lH-indol-4-il)-benzamid és semleges oxalátja 3 g előzőek szerinti terméket 100 ml etanolban 7,6 ml terc-butil-aminnal 2 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, az oldószert eltávolítjuk csökkentett nyomáson és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, kloroform : metanol : trietil-amin 8:1:1). 5 g cim szerinti bázist nyerünk. Oxalát-só előállítása 5 g fentiek szerinti bázist 300 ml izo-propanol és 300 ml metanol elegyében oldunk, visszafolyatás mellett melegítjük, majd hozzáadunk 1,5 g oxálsavat és a melegítést még 15 percig folytatjuk. Az elegyet ezután betöményitjük, hűtjük, szűrjük és csókkentett nyomáson 4,4 g cim szerinti termék kristályosodik ki. Op: 245 °C. Elemanalízis C22H26N3CIO3, 1/2 C2H2O4 (460,941) képletü vegyületre számított: C% 59.93 H% 5.90 N% 9.12 Cl% 7.69 mért: 59.9 6.1 8.9 7.6 4-Klór-2-[N~ ( 1 H-in dol-4-il)-am idő ]-fenol előállítása Inert atmoszférában 5,28 g 4-amino-indolt 100 ml tetrahidrofuránban oldunk és 6,9 g 4-klór-szalicilsavval és 9,06 g diciklohexil-karbodiimiddel visszafolyásig melegítjük. Ekkor a kiváló diciklohexil-karbamidot leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, kloroform : etil-acetát 9:1), majd éterrel pépesítjük. Ily módon 5,55 g cím szerinti terméket nyerünk, op: 245 °C. Elemanalízis C15H11N2CIO2 (286,720) képletü vegyületre számított: C% 62.84 H% 3.87 N% 9.77 Cl% 12.36 mért: 62.5 4.0 9.7 12.3 2-{3-[ (1, l-Dimetil-etil)-amino ]-2-hidroxi-propoxi)-N-(lH-indol-4-il)-5-metoxi--benzamid és semleges oxalátja A lépés: 5-metoxi-2-[(2-oxiranil)-metoxi]-N-(lH-indol-4-il)-benzamid Inert atmoszférában 4,5 g 4-metoxi-2- -[N-(lH-indol-4-il)-amido]-fenolt 150 ml acetonban oldunk és 2,2 g kálium-karbonát és 12,5 ml epíklór-hidrin jelenlétében 20 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután a kálium-karbonátot leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a viszszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, kloroform : etil-acetát 9:1). Ily módon 5,4 g terméket nyerünk, amelyet éterrel elpépesitünk, szűrünk, szárítunk. A kapott termék 5 g cím szerinti vegyület, op: 122 °C. B lépés: 2-{3-[(l,l-Dimetil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-N-( lH-indol-4-il)-5-metoxi-benzamíd és semleges oxalátja A 24. példa B lépése szerint eljárva, 5 g fenti termékből kiindulva 4,9 g cim szerinti terméket nyerünk. Semleges oxalát-só előállítása A 24. példa B lépése szerint eljárva 4,9 g fenti bázisból 3,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op: 254 °C. Elemanalizis C23H29N3O4, 1/2 C2H2O4 (456,525) képletü vegyületre számított: C% 63.14 H% 6.62 N% 9.20 mért: 62.9 6.7 9.0 4-Metoxi-2-[N-( 111-in dol-4-il )-amido]-fenol előállítása Inert atmoszférában 3,96 g 4-amino-indolt 70 ml tetrahidrofuránban oldunk és 5 g 5-metoxi-szalicilsavval és 6,18 g diciklohexil-karbodiimiddel visszafolyatásig melegítjük. Ekkor további 618 mg diciklohexil-karbodiimidet adagolunk az elegybe és a keverést szobahőmérsékleten 20 órán ét folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket szűrjük, az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 300 ml etil-acetátban felvesszük, a szerves fázist 2 n sósavval mossuk, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, kloroform : etil-acetát 9:1). A kapott terméket izopropil-éterrel elkeverjük, szűrjük, szárítjuk. A termék 4,7 g cím szerinti vegyület, op: 225 °C. 25. Példa 5 IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
