196176. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-alkoxi-2-oxo-pirrolidin-1-il-ecetsav-alkilészterek előállítására
2 196176 3 A találmány tárgya eljárás új 4-alkoxi-2-oxo-pirrolidin-l-il-ecetsav-alkilészterek előállítására. Az új vegyületek értékes stabil intermedierek a cerebrálisan hatásos 4-hidroxi-2-oxo-pirrolidin-l-il-acetamid előállításában. A 4-hidroxi-2-oxo-pirrolidin-l-il-acetamid előállítására ismert eljárás (Pifferi és munkatársai, II Farmaco, Ed. Se. 1977, 32, 602) őtlépcsős, és a drága kiindulási anyagok, valamint a 33,8% körüli hozam miatt nem gazdaságos. A találmány feladata járható szintézisút kidolgozása volt a fenti vegyület előállítására. Meglepő módon azt találtuk, hogy az új, (I) általános képletű intermediereken keresztül ez a feladat egyszerű módon megoldható. Az (I) általános képletben Rí jelentése metil- vagy etilcsoport és Rï jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az új (I) általános képletű 4-alkoxi-2- -oxo-pirrolidin-1-il-ecetsav-alkilèsztereket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű 4-alkoxi-3-pirrolin-2-on-l-il-ecetsav-alkilésztert - a (II) általános képletben Rí és Rí jelentése a fenti - hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Az új vegyületek, különösen a 4- -metoxi-2-oxo-pirrolidin-l-il-ecetsav-etilészter, igen stabil vegyületek. A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként előnyösen olyan 4-alkoxi-3- -pirrolin-2-on-l-il-ecetsav-alkilésztert alkalmazunk, amely a 4119/85 sz. svájci szabadalmi bejelentés szerint, egyszerű módon készült. A kiindulási anyagot célszerűen feloldjuk, előnyösen rövid szénláncú alkoholban, Így metanolban vagy etanolban, majd a szokásosan alkalmazott hidrogénező katalizátorok valamelyikének jelenlétében hidrogénezzük. Hidrogénező katalizátorként előnyösen hordozóra felvitt palládiumot, célszerűen 5- -10%-os csontszenes palládiumot alkalmazunk. A katalizátort előnyösen 1 mol% és 10 mol% közötti mennyiségben alkalmazzuk, a kiindulási 4-alkoxi-3-pirrolin-2-on-l-il-ecetsav-alkilészterre számítva. A nyomás célszerűen 1 bar és 20 bar közötti érték, a hőmérséklet célszerűen 0- -50 °C, előnyösen 20-40 °C. 5-20 óra hidrogénezés után a reakcióelegyet ismert módon, például a katalizátor kiszűrése, az oldószer elpárologtatósa és adott esetben a termék desztillálása útján feldolgozhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek a fenti eljárás során a 90%-ot meghaladó hozamban, gyakorlatilag tiszta állapotban keletkeznek. A cerebrálisan hatásos 4-hidroxi-2-oxo-pirrolidin-l-il-acetamid előállítása céljából a találmány szerint előállított 4-alkoxi-2-oxo-pirrolidin-l-il-ecetsav-alkil-észtereket első lépésben 4-hidroxi-2-oxo-pirrolidin-l-il-ecetsav-alkilészterré alakítjuk, előnyösen oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületet alkálifém-jodid jelenlétében triklór-metil-szilánnal reagáltatjuk. Alkálifém-jodidként előnyösen nátrium-jodidot alkalmazunk. Előnyös, ha szerves oldószert, mégpedig valamilyen karbonsavnitrilt, célszerűen acetonitrilt is alkalmazunk. A reagáltatást előnyösen az oldószer forráshőmérsékleten végezzük. A fenti reakciótipus esetén szokásos feldolgozás után a terméket Kieselgélen szűrjük poláros, aprotikus oldószer, így halogénezett szénhidrogén vagy karbonsav-észter, előnyösen etil-acetét segítségével, és jó hozammal, jó tisztaságban kapjuk a 4-hidroxi-2-oxo-pirrolidin-l-il-ecetsav-alkilésztert. A fentiek szerint kapott terméket második lépcsőben amidáljuk. Ezt az ismert eljárás (G. Pifferi, M. Pinza, Il Farmaco, Ed. Se. 1977, 32, 602) szerint, ammóniával végezhetjük. A 4-hidroxi-2-oxo-pirrolidin-l-il-acetamidot fehér termék alakjában, jó hozamban kapjuk. A találmányt az alábbi példákkal közelebbről ismertetjük. a) 4 -Me toxi-2-oxo-pirroli din-l-il-ecetsav-etilészter előállítása 2.00 g (10 mmol) 4-metoxi-3-pirrolin-2- -on-l-il-ecetsav-etilészter 40 ml etanollal készített oldatához 0,20 g 5%-os palládiumcsontszén-katalizátort adunk, és az oldatot 10 bar hidrogénnyomás mellett szobahőmérsékleten 8 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, az oldószert vizsugárszívattyús vákuumban bepároljuk és a maradékot flash desztillálásnak vetjük alá. 1,9 g (94,5%) cim szerinti terméket kapunk színtelen olaj alakjában, fp.: 106 °C/0,18 Hgmm NMR (CDCb, 300 MHz): =4,27 és 3,89 (AB-rendszer, 2H, Jab= =17,7 Hz) 4,19 (q, 2H, Jészter=7,2 Hz) 4,10 (ra, 1H.) 3,77 (dd, 1H, J=10,3 Hz, J=6,l Hz) 3,43 (dd, 1H, J=10,3 Hz, J=2,6 Hz) 3,34 (sz, 3H) 2,67 (dd, 1H, J=17,4 Hz, J=6,9 Hz) 2,49 (dd, 1H, J=17,4 Hz, J=3,l Hz) 1,28 (t, 3H, J^szt*r=7,2 Hz). Ms (70 eV): m/z=202 (M‘+l), 169(64), 128(64), 96(100) 4-Hí droxi-2-oxo-pirroli din-1 -il-ece tsav- -etilészter előállítása 5.00 g (25 mmol) 4-metoxi-2-oxo-pirrolidin-l-il-ecetsav-etilészter, 4,93 g triklór-metil-szilán és 4,95 g nátrium-jodid 75 ml vízmentes acetonitrillel készített elegyét argon atmoszféra alatt visszafolyató hűtő alkalmazásával 12 órán át melegítjük. Utána az oldatot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
