196174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 196174 10 képző reagensként különösen előnyösen dihidropiránt alkalmazunk legalább körülbelül 2,1 ekvivalens mennyiségben; a reakciót célszerűen diklór-metónban folytatjuk le, p-toluolszulfonsav jelenlétében. A reakcióhőmérséklet általában 20-50 “C, előnyösen szobahőmérséklet lehet; a reakcióidő 15 perctől 4 óráig tarthat, előnyösen 2 óra körüli reakcióidő alkalmazható. A laktongyűrű hidrolíziséé felhasítása bázis, előnyösen vizes alkálifém-bázis segítségével, poláris szerves oldószerben történhet. Bázisként előnyösen litium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy hasonlók vizes oldata alkalmazható, amelyet inert atmoszférában, például nitrogén-atmoszférában adunk a laktont tartalmazó poláris szerves oldószerhez. A hozzáadott bázis koncentrációja előnyösen körülbelül 1-4 mól, különösen előnyösen 2,8-3 mól lehet. Legelőnyösebben kálium-hidroxidot alkalmazunk bázisként. A lakton szerves oldószerrel, például tetrahidrofuránnal vagy valamely egyszerű alkohollal például metanollal előre elkészített oldatához nitrogén-atmoszférában adjuk hozzá a vizes bázisoldatot. A hidrolízist a szobahőmérséklet és 100 0C közötti hőmérsékletén folytathatjuk le; előnyösen oly módon dolgozunk, hogy az oldatot nitrogén-atmoszférában forraljuk visszafolyatáB közben, miközben a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel követjük. A lakton hidrolízise folytán keletkező hidroxilcsoportot azután éterré alakítjuk, mégpedig egy bázisokkal szemben labilis étert képező reagens alkalmazásával. Az így keletkezett, bázisokkal szemben labilis éterképző csoportot RJ jellel jelöljük. Ilyen csoportként legcélszerűbben egy -SiR«RsF?6 általános képletű csoport alkalmazható, amelynek képletében R*, Rs és Rt egymástól függetlenül alkil-, fenil- vagy aralkilcsoportot képviselnek, azzal a megszorítással, hogy mindhárom szubsztituens nem lehet egyidejűleg metilcsoport. A találmány szerinti eljárás szempontjából „alkilcsoport" alatt 1-6 szénatomos alkilcsoport értendő. Az aralkilcsoport alkil-része a fenti meghatározásnak megfelelő rövidszénláncú alkilcsoport, az aril-rész pedig célszerűen egy adott esetben alkilcsoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport lehet. A fenti általános képletű szililcsoportok előnyÖB képviselőiként a terc-butil-dimetil-szilil-, triizopropil-szilil-, trifenil-szilil-, terc-butil-difenil-szilil- és 2,4,6-tri-terc-butil-fenoxi-dimetil-szilil-csoport említhetők. A fenti típusú szililezószerek alkalmazása során az ilyen reagensek esetében szokásos reakciókörülmények alkalmazhatók. így például a reakciót valamely poláris aprotikus oldószerben, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le, feleslegben levő, 2,2-4 ekvivalens szililezószerrel; a reakcióelegyhez valamely nitrogéntartalmú vegyületet, például imidazolt is adunk, a szililezöszerhez viszonyítva feleslegben levő mennyiségben. Előnyösen úgy járunk el, hogy a hidroxi-savsó vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatéhoz 6 ekvivalensnek megfelelő mennyiségű imidazolt és körülbelül 3 ekvivalens terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk és az elegyet éjjelen át kerverjük a szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten; a reakció befejeződését vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel ellenőrizzük. Reakciólermékként a megfelelő szilil-étert, valamint a savsó szilil-észterét kapjuk. Minthogy a szilil-észterre nincs szükség, ezt a reakcóelegyböl való elkülönítés nélkül, in situ hidrolizáljuk víznek a reaktoredénybe történő adósa útján, majd a szilil-étert szabad sav alakjában különítjük el a reakcióelegyből. Az így kapott (4) általános képletű szabad savat azután a (7) általános képletű aldehiddé alakítjuk át. Ez az átalakítás számos különböző módszerrel történhet, e lehetséges módszerek közül négyet itt részletesen leírunk, az előnyös módszerek példáképpeni szemléltetése céljából. Az egyik módszer esetében a (4) általános képletű savat észterezzük és a kapott (5) általános képletű észtert a megfelelő (6) általános képletű alkohollá redukáljuk, végül ez utóbbit oxidáció útján alakítjuk át a (7) általános képletű aldehiddé. A második lehetséges módszer szerint a (4) általános képletű szabad savat a (6) általános képletű alkohollá redukáljuk, majd ezt oxidáljuk a (7) általános képletű aldehiddé. A harmadik alternatív módszer szerint a (4) általános képletű szabad savat észterezzük, majd a kapott észtert közvetlenül a (7) általános képletű aldehiddé redukáljuk. A negyedik módszer szerint a (4) általános képletű szabad savat először savhalogeniddé (savkloriddá) alakítjuk, majd ezt Rosenmund-redukció útján alakítjuk a (7) általános képletű aldehiddé. Az első alternatív módszer esetében első lépésként a szabad savat a szokásos észterezési műveletekkel, például valamely alkil-jodiddal vagy diazo-alkánnal észterezzük. Az „alkil” és „alkón" kifejezések a „rövidszénláncú alkil" fenti meghatározásának megfelelően értelmezendók. Ha észterezőszerként alkil-jodidot, előnyösen metiljodidot alkalmazunk, akkor a reakciót valamely aprotikus oldósszerben, mint dimetil-formnmidban vagy dimetil-acetamidban folytatjuk le, amelyhez valamely gyenge bázist, például nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az alkil-jodidot nagy, például 7-10 ekvivalensnek megfelelő feleslegben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen inert atmoszférában, például nitrogén-atmoszférában folytatjuk le, enyhén felemelt, de az alkalmazott alkil-jodid forráspontját meg nem haladó hőmérsékleten. Ha metil-jodidot alkalmazunk reagensként, a reakciót előnyösen körülbelül 40-45 °C hőmérsékleten folytatjuk le. A re5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 35 6
