196174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 196174 12 akció teljes lefolyása több órát, rendszerint 16-24 órát igényel. A reakció befejeződését vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel ellenőrizzük. Ha a reakció az említett idő alatt nem fejeződik be, akkor további egy ekvivalensnek megfelelő mennyiségű alkil-jodidot és ennek megfelelő mennyiségű bázist adunk a reakcióelegyhez és a reakciót a fent leírt módon tovább folytatjuk. Ezt az eljárást a szükségeshez képest többször is megismételhetjük a reakció teljes befejeződésének biztosítására. Ha valamely diazo-alkánt, előnyösen diazo-metánt alkalmazunk reagensként, akkor a reakciót a diazo-metán képzésére és ennek a szabad savval való reagáltatására szokásos ismert módszereket alkalmazzuk, vő.: P. Arndt, Org. Syn. Coll. II. kötet, 165. old. (1943) és H. von Pechmann, Chem. Ber. 27, (1894) ób 28, 855 (1895). Az első alternatív eljárás második lépésében a karbonsavészternek a (6) általános képletű alkohollá való redukálását valamely fém-hidriddel, például diizobutil-alumínium-hidriddel, lítium-alumínium-hidriddel vagy hasonlókkal végezzük. A reakciót valamely a választott redukálószerrel összeférő oldószerben, előnyösen inert atmoszférában, 50 °C alatti hőmérsékleten, körülbelül 4 óráig terjedő reakcióidővel folytatjuk le. Diizobutil-alumínium-hidrid redukálószerként való alkalmazása esetén a reakciót toluolban, benzolban vagy más hasonló nem-poláris oldószerben folytatjuk le. A diizobutil-alumínium-hidridet toluolban oldva adjuk a karbonsavészter lehűtött, 0-10 °C hőmérsékletű oldatához, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni; a reakció 30-45 perc alatt rendszerint befejeződik. A redukció teljessé tétele érdekében a diizobutil-alumínium-hidridet célszerűen 2,5 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel ellenőrizzük, és ha nem megy teljesen végbe a reakció, akkor további diizobutil-alumínium-hidridet adunk a reakcióelegyhez és ezt további körülbelül 30 percig keverjük. A reakció befejeztével a reagálatlan hidridet víz és valamely alkálifémsó, például nálrium-fluorid vagy nátrium-szulfát hozzáadásával bontjuk el. A karbonsavészter alkohollá történő redukálására litium-alumínium-hidridet is alkalmazhatunk, valamely poláris oldószerben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy hasonlóban. A lítium-alumínium-hidriddel való redukálást ugyanolyan reagens-arányokkal és ugyanolyan körülmények között végezhetjük, mint a diizobutil-alumínium-hidriddel lefolytatott redukálást. A kapott alkoholnak a megfelelő aldehiddé való oxidálását valamely enyhe oxidáló- Bzerrel végezzük. Számos különböző enyhe oxidálÓBzer alkalmas erre a célra, különösen króm-(IV)-trioxid, piridinium-dikromát, pirid inium-klór-kromát vagy hasonlók, elsősorban azonban króm-trioxid piridin, hexametil-foszforsav-triamid, 3,5-dimetil-pirazol vagy hasonlók, elsősorban piridin jelenlétében alkalmazható előnyösen, de jól megfelel erre a célra piridinium-klór-kroinát nátrium-acélát és valamely szerves oldószer, például diklór-metán, diklór-etén vagy hasonló elsősorban diklór-metán vagy az említett oldószerek valamely elegye jelenlétében. A reakciót előnyösen -10 °C és 30 °C közötti, különösen 16 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 30 perctől 2 óráig, előnyösen 15-45 percig terjedő reakcióidővel folytatjuk le. Est a redukciót előnyösen vízmentes közegben, inert atmoszférában, például nitrogén-atmoszférában végezzük. A fentebb említett második alternatív módszer esetében a (4) általános képletű szabad savat közvetlenül redukáljuk a (6) áll alános képletű alkohollá, majd ezt a (7) általános képletű aldehiddé oxidáljuk. Az első lépést, a savnak az alkohollá való redukálása'. borán-metil-szulfid alkalmazásával végezzük. Ebből a célból a metil-észtert valamely poláris oldószerben oldjuk, az oldatot egy körülbelül 0-25 °C hőmérsékletű fürdőben tai tjük egyenletes hőmérséklet beállásáig, majd a rendszert száraz nitrogéngázzal öblítjük ót. Körülbelül 3 ekvivalensnek megfelelő mennyiségű borán-metil-szulfidot adunk azután cseppenként, keverés közben az oldathoz és a keverést a hozzáadás befejezése után még körülbelül 6 óráig terjedő ideig, előnyösen körülbelül 3,5 óra hosszat folytatjuk a reakció teljessé tétele céljából. A kapott (6) általános képletű alkoholt azclán ugyanúgy oxidáljuk aldehiddé, amint ezt ennek a reakciónak a lefolytatására fentebb leírtuk. A harmadik alternatív eljárás szerint a (4) általános képletű szabad savat először a fentebb már említett módszerek valamelyike szerint észterezzük, majd a kapott (5) általános képletű észtert diizobutil-alumínium-hidrid alkalmazásával, alacsony hőmérsékleten, közvetlenül a (7) általános képletű aldehiddé redukáljuk. Ezt a reakciót a fentebb említett reagens-arányokkal, de körülbelül -70 °C hőn érsékleten folytatjuk le. A negyedik alternatív módszer szerint a szabad savat oly módon redukáljuk a megfelelő aldehiddé, hogy a savat először savhalogeniddé, például savkloriddá alakítjuk, majd ezzel Rosenmund-redukciót vagy valamely ezzel ekvivalens redukálás! módszert folytatunk le. A (7) általános képletű aldehidnek a (8) áltaános képletű propargil-alkohol-származékká való átalakítását valamely fém-acetilid alkalmazásával, erre alkalmas vízmentes szerves oldószerben, mint halogénezett albánban, valamely éterben, szénhidrogénben vagy hasonlóban, előnyösen inert atmoszférában, például nitrogén-atmoszférában végezzük. Az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
