196174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 196174 8 vagy hasonló alakban állíthatók elő, előnyösen a beadást és pontos adagolást megkőnynyító adagolási egységek alakjában. Az ilyen készítményekben vívóanyagkénl például gyógyszerészeti minőségű keményítő, tejcukor, nátrium-szacharinát, talkum, nátrium-hidrogén-szulfit és hasonlók alkalmazhatók. A találmány szerinti hatóanyagokat általában körülbelül 0,01 pg és 100 /jg közötti adagokban alkalmazzuk (1 kg testtömegre számítva). Az adott esetben alkamazandó adagolás természetesen változhat a beadás módjától és a kezelendő személy vagy állat állapotától függően. így bronchustágitás céljaira körülbelül 1-10 pg/kg adagot alkalmazunk aeroszol alakban; a gyomor-szekréció gátlására körülbelül 1-50 pg/kg adagot alkalmazunk orális úton. A találmány szerinti hatóanyagok bizonyos szemgyógyászati kóros állapotok, különösen a megnövekedett intraokuláris nyomással összefüggő megbetegedések, mint például glaukoma gyógykezelésére való alkalmazása új módszert képez a szemgyógyászatban. A szemgyógyászati készítményeket steril alakban készítjük el, vagy helyi alkalmazásra (a szemhéjon), vagy a szemgolyó és a szemhéj közötti térbe (cul-de-sac) történő becseppentésre. Az ez idő szerint alkalmazott szemgyógyászati készítmények oldat, szuszpenzió vagy kenőcs alakjában készülnek. Helyi alkalmazásra szemcseppek, oldatok, szuszpenziók vagy kenőcsök, továbbá szubkonjunktivális injekciók készíthetők a találmány szerinti hatóanyagokkal. A találmány szerinti szemgyógyászati készítmények a hatóanyagot a szabad (I) általános képletű vegyület vagy sója alakjában tartalmazhatják, szemgyógyászati célokra alkalmas segédanyagok kíséretében. Szemgyógyászati készítményekben olyan segédanyagok alkalmazhatók, amelyeknek nincs izgató hatásuk. Előnyös az olyan segédanyag, amely lehetővé teszi a hatóanyagnak a behatolását a vér-víz gáton keresztül és/vagy a hatóanyag diffundálésát a szem különböző szerkezeti helyeire, ahol a farmakológiai hatást ki kell fejteni. A szemgyógyászati készítmények vizes vagy nem-vizes alakban, oldat, szuszpenzió, gél, kenőcs, a hatóanyagot lassan felszabadító polimer vagy hasonlók alakjában készíthetők el. A hatóanyag mennyisége a különböző alakú készítményekben változó lehet, de általában 0,001-10 tömeg/tf% lehet a hatóanyagkoncentráció ezekben a készítményekben. A szemgyógyászati készítmények elsősorban steril vizes oldatok (szemcseppek) lehetnek, 0,001-10 tömeg/tf.%, különösen 0,005- -1 tömeg/tf.% hatóanyagtartalommal, stabilizátor, tartósítószer és megfelelő puffer kíséretében. Az ilyen készítményekben az összes oldott anyagok koncentrációja lehetőleg úgy állapítandó meg, hogy a kapott oldat izotóniás legyen a könny-folyadékkal (bár ez nem 'eltétlenül szükséges), a készítmény pH-értéke pedig a 6 és 8 között legyen. Az ilyen készítményekben alkalmazható tartósító és sterilizáló anyagok példáiként a fenil-higany (Il)-acetát, nátrium-mertiolál (nátrium-etil-merkuri-tio-szalicilát), klór-butanol és benzalkónium-klorid említhetők. Pufferként például citrát-, borét- vagy foszfát-pufferek alkalmazhatók; stabilizátorként glicerin vagy mween 80 (szorbitán-monooleát) alkalmazható. A szemgyógyászati vizes oldatok elkészítése egyyszerűen a szilárd alkotórészek megfelelő mennyiségű vízben való feloldása, a pH-érték 6,8 és 8,0 közöttire való beállítása, a kívánt végtérfogat vízzel való beállítása, najd sterilizálás útján történhet. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek és az ezek szintézisében alkalmazásra kerülő új köztitermékek előállításának menetét a csatolt rajz szerinti A/ reakcióvázlat szemlélteti. Az itt Ezerepló általános képletekben Rl valamely fázisokkal szemben stabil, savakkal szemben labilis éterképző csoportot, R2 egy bázisokkal szemben labilis éterképző csoportot, R" valamely Rl vagy Rs csoportot, M pedig hidrogénatomot vagy fém-iont, például alkálifém-iont képvisel. Az A/ reakcióvázlatban szereplő (1) általános képletű kiindulási vegyület a 3 880 712., 3 987 791. és 4 304 907. sz. amer.kai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel állítható elő. Az (1) általános képletű vegyület laktongyűrűjének felnyitása előtt a vegyületben jelenlevő két hidroxilcsoportot éterré alakítjuk. Erre a célre R1 jelzésű, tehát bázisokkal szemben stabil, savakkal szemben labilis é'ercsoportok alkalmasak. Bármely olyan é'erképzó csoport alkalmazható, amely a veg/ület erős vizes bázissal, például nátriumv.igy kálium-hidroxiddal való kezelésekor nom szenved hidrolízist, enyhe savas közegbon azonban hidrolizél, olyan körülmények között, amelyek nem eredményezik az (1) képletű termék bomlását. Az ilyen, bázisokkal szemben stabil, de savakkal szemben labilis csoportok példáiként a tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, 2-etoxi-etil-csoport és hasonlók említhetők. Nem alkalmasak ilyen célra az alkil-éterek, a benzil-éter, aril-alkil-é terek és hasonlók. Az ezek savas hidrolíziséhez szükséges reakciókörülmények ugyanis nem-kívánatos további bomlásokat okoznának a hidrolízis során. A C-ll és C-15 helyzetű hidroxilcsoportok védelmére tehát előnyösen tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil- vagy 2-etoxi-etil-csoportot alkalmazunk. Az ilyen csoportokkel történő éterképzés általában aprotikus oldószerben, például halogénezett szénhidrogénekben folytatható le, savas katalizátor alkalmazásával; az ilyen reakciók lefolytatására alkalmas körülmények és mennyiségi arányok a szakmabeliek számára jól ismertek. Éter5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
