196174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 136174 6 alkalmazzuk, hogy az kiterjed az (la), (la'), (Ib) és (Ib’) általános képletek szerinti valamennyi komponens bármilyen arányú elegyére, valamint két vagy három ilyen komponens bármilyen kombinációjú és mennyiségi arányú elegyére is. Hasonlóképpen, a szintézis (8) - (17) általános képletű köztitermékei esetében is az „elegy” kifejezés a hullámvonalakkal jelölt valamennyi sztereoizomer bármilyen kombinációjára és az ilyen sztereoizomerek bármilyen arányú elegyeire is vonatkozik. Az egyes szubsztituensek előtt álló „R” jel az illető szubsztituens abszolút sztereokémiái helyzetét mutatja, vö.: a Cahn-Ingold-Prelog szabályokat [Cahn és munkatársai, Angew Chem. Inter. Edit. 5, 385 (1966), errata: 511. old.; Cahn és munkatársai, Angew Chem. 78, 413 (1966); Cahn és Ingold, J. Chem. Soc. (London), J95I, 612; Cahn és munkatársai, Experientia 12, 81 (1956); Cahn, J. Chem. Educ. 41, 116 (1964)]. Minthogy az így jelzett szubsztituens meghatározott viszonyban áll az cc vagy a jelekkel jelölt vegyültek egyéb szubsztituenseinek szterokémiai helyzetével, az egyik szubsztituens abszolút konfigurációjának megadása egyben rögzíti az illető vegyület valamennyi más szubsztituensének az abszolút konfigurációját és így az illető vegyület egészben vett abszolút konfigurációját is. „Izomerek” alatt olyan egymástól különböző vegyületek értendők, amelyek molekuláris képlete megegyezik egymással. „Sztereoizomerek" alatt olyan izomerek értendők, amelyek csak az atomok térbeli elrendezése tekintetében különböznek egymástól. „Enantiomerek” alatt egy olyan sztereoizomer-pár értendő, amelynek tagjai egymás (térben egymásra nem helyezhető) tükörképei. „Diasztereoizomerek” olyan sztereoizomerek, amelyek egymásnak nem tükörképei. „Epimerek” olyan diasztereomerek, amelyek csupán egy aszimmetria-központ konfigurációjában térnek el egymástól. „Racém elegy” alatt a két enantiomer egyenlő arányú elegye értendő. „Nem-racém elegy” az egyes enantiomerek nem egyenlő arányú elegye. Ebben a leírásban „rövidszénláncú alkilcsoport” vagy egyszerűen „alkilcsoport” alatt 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilgyökök értendők. Ilyenek például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, hexil- és hasonló csoportok. A „tömeg/térf.%” kifejezés a 100 ml oldatban jelenlevő oldott anyag g-ban kifejezett mennyiségét jelenti. Az (I) általános képletű vegyületek szám-jelölését a természetben előforduló PGE és PGP vegyületek szokásos számozási rendjéhez hasonlóan alkalmazzuk; a számozást a csatolt rajz szerinti (I') általános képlet szemlélteti. Ebben a leírásban az egyes közbenső termékek képleteiben az egyes szénatomokat olyan számozással jelöljük, amilyen számozású az illető szénatom a megfelelő (I) általános képletű vegyületben lenne. így például a csatolt rajz szerinti A/ reakcióvázlatban a (8) képletben azt a szénatomot, amely az R20- étercsoporttal van helyettesítve, C-9 szénatomként jelöljük, minthogy ez felel meg az illető szénatom helyzetének az (I) általános képletű végtermékben. A jelen találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek prosztaglandinszerű biológiai aktivitást mutatnak és ezért emberek és emlős állatok gyógykezelésére olyan esetekben alkalmazhatók, amikor prosztaglandinok alkalmazása indokolt. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek szignifikánsan csökkentik az intraokuláris nyomóst is anélkül, hogy a természetes prosztaglandinok nem-kívánatos mellékhatásait is előidéznék. Az ismert PGEi és PGEj egyaránt átmenetileg növeli az intraokuláris nyomást az első alkalmazáskor. Emellett mind a PGEi, mind a PGEa még kis adagokban is komoly szemizgató hatást fejt ki. Ez az izgató hatás a szem vörösödését, duzzadást és könnyezést okoz. A kísérleti állatok e vegyületek beadása után körülbelül 30 percig szorosan zárva tartják szemüket és időközönként dörzsölik azokat. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek az említett kellemetlen mellékhatások egyikét sem mutatják és az ismert prosztaglandinokkal szemben a következő lényeges előnyeik vannak: a beadáskor nem okozzák az intraokuláris nyomós átmeneti megnövekedését; nem igzatják a szemet; szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentik az intraokuláris nyomást; vizes oldatban számottevően stabilabbak és így lehetővé teszik eltartható szemgyógj'ászati készítmények vizes oldat alakjában történő előállítását. A találmány szerinti új vegyületek önmagukban vagy más, gyógyászati szempontból velük összeférő gyógyszerekkel kombináltan, különféle gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatók orális, parenterális vagy szemgyógyászati alkalmazásra, bronchustágitó készítmények esetében pedig inhalációs szerekként is. Az ilyen gyógyszerkészítményekben szilárd vívőanyag vagy a hatóanyagot oldott, diszpergált vagy szuszpendált alakban tartalmazó folyékony vívőanyag alkalmazható; elkészíthetők a készítmények aeroBzól-alakban is. A készítmények adott esetben kismennyiségű tartósítószert és/vagy a pH-érték beállítására szolgáló puffert is tartalmazhatnak. A folyékony gyógyszerkészítmények oldat, emulzió, szuszpenzió, szirup vagy elixir alakjában készíthetők. A szilárd gyógyszerkészítmények tabletta, kapszula, pilula, por 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
