196174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 196174 22 A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 ml vizes adunk hozzá 30-45 percig tartó további élénk keverés közben. A reakcióelegyet ezután a termék kinyerése céljából dietil-éterrel extraháljuk, az éteres oldatot vizes telített nátriuin-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot további tisztítás céljából egy 10 tf.% etil-acetátot tartalmazó hexánban Bzuszpendált 95 g szilikagéllen töltött 350 ml-es „C" zsugorított üvegszűrÓ8 tölcséren vezetjük keresztül, 1 liter 10 : 90 arányú etil-acetát-hexán elegygyel eluálva a szabad savat. A kívánt terméket tartalmazó eluátum-frakciókat egyesítjük és az így kapott oldatból az oldószer elpárologtatósa útján különítjük el a cim szerinti vegyületet. 4. példa (lcc-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-4cc-(tctrahidropiran-2-il-oxi)-3ß-f 3oc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-bulen-l --il]-ciklopent-2cc-il)-ecetsav-metilészter Egy keverővel és felül nitrogén/vákuum bevezetócsővel ellátott visszafolyató hűtővel felszerelt reaktor-palackba beadagolunk 80 ml vízmentes dimetil-formamidot, 6,24 g [loc- {tere- bu til- dimetil-szilil-oxi) -4cc- ( tetrahi d ropiran-2-il-oxi)-3^-[3oc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l (E)-buten-l-il]-ciklopent-2cc-il)-ecetsavat, 3,00 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 12,01 g metil-jodidot. A palackot vákuum alkalmazásával nitrogéngázzal ötször átöblitjük, majd 40-45 °C hőmérsékletre melegítjük és éjjelen át keverjük. Ezután további 1,46 g metil-jodidot adunk a reakcióelegy-hez és a reakciót 40-45 °0 hőmérsékleten egy további éjjelen át folytatjuk. Másnap 500 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, majd 50-50 ml diklórmetánnal háromszor extraháljuk. A diklórmetános kivonatokat egyesítjük és egyenlő térfogatú hexánnal hígítjuk. Az így kapott szerves oldószeres fázist elkülönítjük, 50-50 ml vízzel kétszer, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer elpárologtatósa útján kapott maradékot szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tovább tisztítjuk. A szilikagél-oszlopot 15% etil-acetétot tartalmazó hexánnal készítjük el, majd az oszlopra vitt vegyületet ugyanezzel az oldószereleggyel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó eluátum-frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk; maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. 5. példa {lcf-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-4cc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3/3-[3cc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-c.iklopent-2cc-il)-2-etan-l-ol Egy nitrogéngáz/vákuum-bevezetőcsővel felszerelt reaktorpalackba beadagolunk 53 ml vízmentes toluolt, amelyben előzőleg 5,3 g {lcc-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-4oc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3/j-[3cc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l (E)-buten-l-il]-ciklopent-2tf-ilj-ecetsav-metilésztert oldottunk. Az elegyet azután jégfürdőben lehűtjük és vákuum alkalmazásával ötször átöblitjük nitrogéngázzal. Ezután száraz injekciós fecskendő alkalmazásával 21,4 ml 1,0 mólos toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot viszünk be egy adagolótölcsérbe és 20 perc alatt hozzáadagoljuk a lehűtött reakcióelegyhez. A jégfürdőt ezután eltávolítjuk és a reakcióelegyet 30 perc múlva vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel vizsgáljuk. Ha a reakció ennyi idő alatt még nem fejeződött be, akkor további 4,28 ml diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot adunk a reakcióelegyhez. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 26 ml vízmentes hexánnal hígítjuk és 4,32 poralakú nátrium-fluoridot adunk hozzá élénk keverés közben. További keverés közben 1,39 ml vizel adunk hozzá, majd a keverést további 30-40 percig folytatjuk, azután a reakcióelegyet Celil-rétegen keresztül leszűrjük és a szűrőt 100 ml diklór-metánnal utánaőblítjük. A szürletből az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a kapott maradékot szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk tovább. így tiszta termékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. 6. példa [líC-(terr.-Butil-dimetil-szilil-oxi)-4cí-(telrahidropiran-2-il-oxi)-3£-[3ar-(tetraliidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2cc-il)-2-elan-l-ol Az alább leírt eljárás alternatív módszer az előző példában leírt alkoholszármazékok előállítására. Egy keverővei és nitrogéngáz/vákuum bevezetócsővel felszerelt gömblombikba bemérünk 1,08 g (loc-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-4<r-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3í-'[3cf-(tetra-hidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2cc-il}-ecetsav-metilésztert, majd az észter feloldása céljából 15 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk hozzá. A palackot körülbelül 18-20 °C hőmérsékletű viz-5 10 ?5 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 12
