196174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 196174 24 fürdőbe helyezzük és száraz nilrogéngázzal ötször átöblitjük. Ezután cseppenként, 30 perc alatt 0,392 ml borán-melil-szulfidot adunk az oldathoz, majd az elegyet 3,5 óra hosszal keverjük. Ezt követően cseppenként hozzáadunk 1 ml metanolt; az eközben kezdődő gázfejlődést a metanol hozzáadásának sebességével szabályozzuk. A művelet befejeződése után további 5 ml metanolt adunk az oldathoz és ezt további 30 percig keverjük, majd bepároljuk a reakcióelegyet. A maradékot metanolban oldjuk és újból bepároljuk. Az így kapott második koncentrátumot 25 ml dielil-éterben oldjuk és az oldatot 5 ml vízzel, majd 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, végül 5 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. A nátrium-szulfát kiszűrése után az oldatot bepároljuk; maradékként színtelen olajszerű terméket kapunk. A fenti olajszerü terméket további tisztítás céljából egy 10 g szilikagéllel töltött és 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal megnedvesített oszlopon keresztül perkoláljuk. A terméket 200 ml 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal, majd 200 ml 20% etil-aceátot tartalmazó hexánnal, végül 200 ml 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk, 20 ml-es frakciókat felfogva. A 12-30. frakciókat egyesítjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk, Bzintelen olaj alakjában. 7. példa (lcc-(terc-Bulil-dimetil-szilil-oxi)-4cc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3£-[3oc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2oc-il)-acetaldehid Egy adagolótölcsérrel, továbbá száraz nitrogéngáz bevezetésére éB elvezetésére alkalmas szelepekkel felszerelt reaktor-palackba beadagolunk 150 ml vízmentes diklór-metánt és 5,96 g vízmentes króm(VI)-trioxidot. A palackot száraz nitrogéngázzal öblítjük át vákuum alkalmazásával és egy jégfürdóben körülbelül 15 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután élénk keverés közben 9,46 g vízmentes piridint adagolunk a palackba és a reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában, környezeti hőmérsékleten 30 percig tovább keverjük. A száraz nitrogén-atmoszférában tartott reakcióelegyhez 5,0 g száraz celitet, majd 4,7 g {loc-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-4«:-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3ß-[3ci-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l (E)-buten-l-il]-ciklopent-2cc-il]-2-etan-l-ol 18,5 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 15-20 percig (vagy a vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal követett reakció teljes befejeződéséig) keverjük, majd 12,5 g porított nátrium-hidrogén-szulfát-monohidrátot adunk hozzá. Az elegyet további 15 percig élénken keverjük, majd leszűrjük és a szűrőn maradt anyagot 50-50 ml diklór-me'.ánnal mossuk. A mosófolyadékokkal egyesített szűrletet 50-50 ml vízzel háromszor mosf, suk, majd az egyesített vizes fázisokat 25-25 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. A di~ klór-metános fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk ób vákuumban bepároljuk. Maradékként a cím szerinti veit) gyületet kapjuk. 8. példa 15 ( lcc-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-4tc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3ß-[3cc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklope nt-2cc-il }-ace taldehid 20 A cím szerinti vegyület előállítható közvetlenül is a 4. példa szerint előállított metilészterből, az alábbi reakció útján: Egy keverővei és nitrogéngáz/vákuum bevezetésével felszerelt gömblombikba bemé- 25 rűnk 100 mg (loc-(lerc-butiJ-dimetil-szilil-oxi)-4cc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3£-[3cc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-butín-l-il]-ciklopent-2cc-il)-ecetsav-metilésztert, 1 ml toluolt adunk hozzá, majd a palackot 30 nitrogéngázzal, vákuum alkalmazásával ötször átöblítjük. A palackban lévő oldatot izopropanolos szárazjég-fürdőben lehűtjük és cseppenként, körülbelül 8 perc alatt hozzáa lünk 0,324 ml toluolos 1 mólos diizobutil- 35 -alumínium-hidrid-oldatot. Az elegyet -78 “C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában 2 óra hssszat keverjük, majd 10 ml dietil-éterrel h'gítjuk. A hűtöfürdőt ezután eltávolítjuk és 4 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot ^ adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet 30 percig élénken keverjük, majd celit-rétegen keresztül leszűrjük. Az elkülönített vizes réteget dietil-éterrel extraháljuk, a szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, szárítjuk és í'‘> vákuumban bepároljuk. Maradékként olajszerű termék alakjában kapjuk a cím szerinti aldehidszármazékot. JU 9. példa (lcc-(terc-Bulil-dimelil-szili]~oxi)-4cc-(tet-rahidropiran-2-il-axi)-3ß-[3oc-(tetrahid~ ropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2cc-i])-l-but-3-in-2-ol Egy nyomáskiegyenlítő adagolótölcsérrel, valamint száraz nitrogéngáz bevezetésére és kivezetésére alkalmas szelepekkel felszerelt re rktor-palackba beadagolunk 4,65 g (7,9 mnól) (icí-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-4oc-(• etrahídropiran-2-il-oxi)-3fl-[3oc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2cc-il}-acetaldehidet 30 ml vízmentes 55 diklór-metánnal készített oldat alakjában. A 13
