196173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-hidroxi-tiotérek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 196173 12 kiemelni, ez a csoport ugyanis a főreakciót követően továbbra is megmaradhat a találmány szerinti végtermékben, vagy azt kivánt esetben utólag le lehet hasítani. Az N-trifluor-acetil-csoport lehasitását ismert módon, előnyösen hidrolízissel végezzük, különösen bázisos körülmények között, igy alkálifém-karbonátokkal (mint pl. nátrium- vagy kálium-karbonáttal) vagy hig alkáli-hidroxidokkal (mint pl. hig kálium-hidroxid-oldattal), víz és valamilyen vízzel elegyedő szerves oldószer, igy egy rövidszénláncú alkanol (mint pl. metanol vagy etanol) vagy egy gyűrűs éter (mint pl. tetrahidrofurán vagy dioxán) jelenlétében. A műveletet kb. 0-80 °C hőmérsékleten végezzük, a kissé felemelt hőmérséklet (kb. 50-60 °C) előnyös. Amennyiben a hidrolizálni kivánt termékben egy vagy több észtercsoport is van - ilyen például az R1 hidroxi-alkil-csoportban levő acilezett hidroxilcsoport vagy az (M) merkaptosav-csoportban levő észterezett karboxilcsoport - úgy ezek a megadott reakciókörülmények között egyidejűleg szintén elszappanosodnak. A főreakció során (vagyis az epoxidra való addiciónál) a merkapto-karbonsavat főleg valamilyen észtere, igy előnyösen 1-4 szénatomos alkil-észtere (mint pl. metil-észter vagy etil-észter) alakjában alkalmazzuk és amennyiben a találmány szerinti végterméket szabad sav vagy ennek valamilyen sója formájában kívánjuk megkapni, úgy a kapott észtert hidrolizálni kell. Ezt a hidrolízist a szokásos körülmények között végezzük, például olyan körülményeket hozunk létre, mint amilyeneket az előbbiekben az N-trifluor-acetil-csoport bázisokkal katalizált hidrolitikus lehasitására már ismertettünk. A szóban forgó észterhasitást azonban enyhébb körülmények között, igy különösen alacsonyabb hőmérsékleten (előnyösen szobahőmérsékleten), sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségű alkáliéval és rövidebb reakcióidő alatt is el lehet végezni, amikor is az észtercsoport szelektíven hasad le és így az N-trifluor-acetil-csoportot meg tudjuk tartani. Az acilezett hidroxilcsoport azonban a legtöbb esetben még a fenti körülmények között is egyidejűleg lehasad. Az enyhébb körülmények között végzett szelektív lehasítást adott esetben analitikai ellenőrzés közben végezzük, a módszer pl. vékonyréteg-kromatográfia lehet. A találmány szerinti eljáráshoz szükséges kiindulási anyagok vagy önmagukban véve ismertek, vagy azokat ismert analóg eljárásokkal és önmagában véve ismert módon elő lehet állítani, igy például a legfontosabb (III) általános képletű merkapto-karbonsavak a szakirodalomban le vannak Írva (lásd például E. J. Corey és szerzőtársai: Tetrahedron Letters 1980, 3143), mig a többi analóg savat a megfelelő és ismert kiindulási anyagokból lehet ugyanilyen módon előállítani. Ciszteinszármazékok előállítására előnyös módon az ismert, analóg cisztinvegyületeket használjuk és az utóbbiak diszulfidhídját a szokásos reduktív hasításnak vetjük alá, vagy egy ciszteinszármazékot alkalmas módon (pl. tritilcsoporttal vagy amino- me til-csoporttal) védett merkaptocsoportot hordozó származékká alakítunk át. A kiindulási anyagként használt ciszvagy előnyösen transz-epoxidot, így például az előbbiekben meghatározott bármelyik (II) általános képletű epoxidot, előnyösen ugyanolyan eljárással lehet előállítani, mint amilyen a leukotriének szintézisére is használatos. Egy ilyen jellegzetes, általános szintézist például egy (IV) általános képletű telített alifás aldehidből (alkanalból) indul ki - ebben a képletben a és R1 jelentése a korábbiakban már megadott - és az R1 helyettesitőben adott esetben jelen levő szabad hidroxilcsoport étercsoport formájában, igy pl. az előbbiekben ismertetett valamelyik csoport formájában védve van. Ezt a vegyületet formil-metilén-trifenil-foszforánnal (vagy ezzel egyenértékű reagenssel) kondenzáljuk és igy a megfelelő (V) általános képletű oc,ß-telitetlen aldehidhez, azaz 2-transz-alkenalhoz ju' tunk, ahol a és R1 jelentése a korábbiakban már megadott és az R1 helyettesítőben adott esetben levő szabad hidroxilcsoport étercsoport vagy észtercsoport formájában védve van. Ezt a vegyületet azután önmagában véve ismert módon, előnyösen gyengén alkálikus reakciókörülmények között (így például egy alkálifém-karbonát jelenlétében) vizes hidrogén-peroxid-oldattal epoxidáljuk. Ilyen módon egy transz-epoxidhoz, vagyis a (VI) általános képletnek megfelelő 2-(RS)-, 3(SR)-epoxi-alkanalhoz jutunk, az említett képletben a és R1 jelentése a korábbiakban már megadott és az R1 helyettesitőben adott esetben jelen levő szabad hidroxilcsoport étercsoportként védve van. Ezt az epoxi-aldehidet azután úgy lehet egy kívánt transz-(telítetlen)-epoxiddá, igy például egy olyan (II) általános képletű vegyületté - ahol az R1 helyettesitőben adott esetben jelen levő szabad hidroxilcsoport étercsoport formájában védett és A viniléncsoportot képvisel - átalakítani, hogy az említett epoxi-aldehidet a megfelelő benzilidén- vagy alkilidén-trifenil-foszforánnal (ezek ismert vegyületek) kondenzáljuk. Többszörösen telítetlen epoxidokat, igy pl. olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek R2 helyettesítőjében egy vagy több kettős kötés van, egy indirekt változat szerint úgy kaphatunk, hogy a (IV) általános képletű vegyületet a láncában telítetlen ilidén-foszforánnal végzett Wittig-reakció helyett előbb ^-trifenil-foszforánilidén-butiraldehiddel (azaz 4-trifenil-foszforánilidén-butanallal) reagáltatva 4 szénatommal meghosszabbítjuk, majd epoxidáljuk és az igy kapott 6(RS), 7(RS)-epoxi-2-alkenalt valamilyen egyszerű, telített alkilidén-trifenil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
