196173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-hidroxi-tiotérek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 196173 14-foszforánnal vagy egy kevésbé komplikált benzilidén- vagy alkilidén-trifenil-foszforánnal kondenzálva a kívánt epoxiddá [például egy (II) általános képletü vegyületté) alakítjuk át. - Az olyan (II) általános képletül epo-xidok előállítása esetén, melyekben A egyszeres kötést és B egy feniléncsoportot jelent, a (IV) általános képletü aldehidet egy megfelelő benzilidén-trifenil-foszforánnal reagáltatjuk és a kapott vegyületet ezt követően epoxidáljuk. Az esetek túlnyomó részében ilyenkor cisz- és transz-sztiril-származékokból álló elegy keletkezik, melyet vagy szét kell választani a két izomerre, vagy köztitermékül kétféle epoxidból álló elegyet kapunk és ebből a főeljárás során nyilvánvalóan 4 sztereoizomer keletkezik. Amennyiben egy bizonyos diasztereomert kívánunk elöállitani, úgy az eljárás tetszőleges szakaszában valamelyik kiindulási anyagot egyedi diasztereomerje alakjában alkalmazzuk, vagy pedig egy racém vagy egy optikailag inaktív kiindulási anyagból sztereoszelektiv reakciókörülmények vagy optikailag aktiv reagensek alkalmazásával egy bizonyos diasztereomert alakítunk ki, illetve egy racém diasztereomerelegyet fizikai elválasztási módszerekkel, adott esetben optikailag aktiv segédanyagokat alkalmazva, az egyes optikai diasztereomerekre szétválasztjuk. Sztereokémiái tekintetben azonban mind a (II) és (III) általános képletü reakciókomponens találmány szerinti kondenzálását, mind a kiindulási anyagok előállítását célszerű úgy végezni, hogy sztereokémiailag egységes kiindulási anyagokat alkalmazunk, a reakciókat lehetőleg sztereoszelektiv módon, Így például optikailag aktív reagenseket és/vagy segédanyagokat használva végezzük és a sztereokémiailag egységes termékeket az egyes reakcióelegyekból közvetlenül a reakciót követően izoláljuk. így például a telítetlen kiindulási vegyületek előállításánál adott esetben keletkezett cisz- és transz-állású kettős kötéseket tartalmazó izomereket azonnal elválasztjuk egymástól; erre a szokásos fizikai elválasztási módszerek alkalmasak, közülük a kromatográfiát emeljük ki. A főreakcióban a (II) általános képletü epoxidot főleg egyedi transz-sztereoizomerje formájában alkalmazzuk, de ez történhet az olefin epoxidálásánál normálisan képződő racém formában is. A (III) általános képletü markapto-alkánsavat - amennyiben optikailag aktiv - előnyösen az egyik optikai antipódja alakjában alkalmazzuk (ez a szokásos különösen a cisztein és származékai esetében). Mindezek az intézkedések lehetővé teszik, hogy a képződött két optikailag aktiv diasztereomert egyszerű módon, jól ismert fizikai módszerekkel, így kromatografálással elválaszthassuk egymástól. Amennyiben az eljáráshoz egy optikailag inaktív merkapto-alkánsavat használunk, úgy az optikailag aktív egyedi termékek elöállitására feltétlenül az antipódokra történő hasítás módszereit kell alkalmaznunk, amihez optikailag aktív segédanyagok szükségesek. Ilyen módszer például az optikailag aktiv bázisokkal végzett sóképzés. Az alkalmas elválasztási eljárások önmagukban véve mind ismertek és az eljárások ismételhetők, illetve azokat egymás között célszerűen kombinálni is lehet. A szabad formában vagy sóik alakjában levő új vegyületek között szoros összefüggés van, emiatt mind az eddigiekben, mind a következőkben a szabad vegyületek alatt értelemszerűen és célszerűen ezek sóit, illetve a sók alatt a megfelelő szabad vegyületeket is érteni kell. A találmány az eljárásnak azon megvalósítási formáira is vonatkozik, amikor az eljárás bármely szakaszában közbenső termékként kapott vegyületböl indulunk ki és elvégezzük a még hátralevő reakciólépéseket, vagy amikor egy kiindulási anyagot só formájában alkalmazunk, vagy a kiindulási anyagot a reakció körülményei között képezzük Előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy a leírásban különösen előnyösnek mondott vegyületeket kapjuk meg. A jelen találmány a találmány szerinti eljárás továbbfejlesztésére is vonatkozik, ame’y az olyan gyógyszerkombinációk és gyógyszerkészítmények előállítására irányul, melyek valamely találmány szerinti (I) általános képletü vegyületet vagy ennnek valamilyen gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóját tartalmaznak. A gyógyszerészeti összetételek főleg lokálisan alkalmazható készítmények, mindenekelőtt inhalációs úton beadható készítmények, Így például aeroszolok, igen finom (mikropulverizált) porok, továbbá finom eloszlásban permetezhető oldatok. Ezeket emlősök és mindenekelőtt emberek kezelésére alkalmazzuk és a készítmények a hatóanyagot egymagában, vagy valamilyen gyógyszerészetileg alkalmas hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A topikális. és lokális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények például a bőr kezelésére lociók és krémek, továbbá kenőcsök lehetnek. A lociók és a krémek valamilyen folyékony vagy félig szilárd .olaj a vízben" vagy .víz az olajban" emulziót tartalmaznak, a kenőcsökben előnyösen valamilyen konzerválószer is van. A szemek kezelésére a szemcseppek és a szemkenöcsök alkalmasak; az előbbiek az aktív vegyületet vizes vagy olajos oldat alakjában tartalmazzák, mig az utóbbiakat előnyösen steril formában állítjuk elő. Az orr kezelésére az aeroszol- és spray-készitmények alkalmasak, hasonlóan a későbbiekben ismertetésre kerülő azon készítményekkel, melyek a légutak kezelésére szolgálnak. Az orr kezelésére alkalmas további készítményként megemlítjük a durva pú5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
