196173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-hidroxi-tiotérek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 196173 10 csoportot - egyaránt tartalmaznak, még belső sók formájában is létezhetnek. Egészen különös módon ki kell emelni az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben a leírás elején már említett (M) jelű f> merkapto-alkánkarbonsav-maradék az (M-l)—(M—5 ) képletek közül bármelyiknek felel meg, mimellett ezen aminosav-maradékok közül a .természetes" L-sorozathoz tartozók előnyösek. 10 A fentiekben egészen különös módon kiemelt vegyületek körébe azokat is bele kell érteni, melyekben a karboxilcsoport 1-4 szénatomos alkilészter, illetve főleg valamilyen só, előnyösen egy alkálifémsó alakjában 15 van. Különösen előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, melyekben az egyes általános szimbólumoknak az alábbiakban következő, kiemelt jelentésük van: a jelentése 20 2 vagy 3, R° hidrogénatomot, R1 klór-metil-csoportot, fluor-metil-csoportot vagy különösen metilcsoportot jelent, R2 valamilyen 6- -15 szénatomos, előnyösen 8-12 szénatomos alkilcsoport, A egyszeres kötést, B fenilén- 25 csoportot, így különösen o- vagy p-feniléncsoportot képvisel, R3 jelentése hidroxilcsoport vagy -NH-CH2-COOH képletű csoport és -X- metiléncsoport vagy a fentiekben mér meghatározott olyan (-Xo)-csoport, melyben 30 R4 trifluor-acetil-csoportot jelent és a trifluor-acetil-amino-csoport konfigurációja a természetes L-ciszteinével azonos. Ezen vegyületek közül is kiemelkedően előnyösek, ahol az (M) jelű merkapto-alkánsav-maradék 35 az -S-CH2-CH2-COOH, vagy a korábbiakban megadott (M-l) képletnek felel meg. Valamennyi itt felsorolt előnyös vegyület lehet szabad sav formájában, de előfordulhat valamilyen só, így egy fiziológiailag elviselhető só, mint pl. nátrium- vagy káliumsó alakjában is. Elsősorban a kiviteli példákban leírt (I) általános képletű vegyületeket kívánjuk kiemelni. '1,> A találmány szerinti tioétereket önmagában véve ismert módon lehet előállítani. Példának okéért úgy járunk el, hogy valamely legalább 11 szénatomot tartalmazó alifás ciszm «50 vagy előnyösen transz-epoxidot, amely a leírás elején ismertetett lineáris szénhidrogén csoportnak felel meg, különösen egy (II) általános képletű epoxidot, ahol a, A, B, Rl és R2 jelentése a korábbiakban megadott és az > ,') íj oxirángyűrűn levő két hidrogénatom egymáshoz viszonyítva transz-konfigurációjú, továbbá az adott esetben jelen levő hidroxilcsoport védett formában lehet, az előbbiekben már meghatározott (M) csoportnak meg- (.(j felelő merkapto-alkánkarbonsavval, különösen egy (III) általános- képletű vegyülettel, ahol R3 és -X- jelentése a korábbiakban megadott és ebben a savban az adott esetben jelen levő aminocsoport valamilyen védett alakban (i,; lehet, vagy ilyen vegyület sójával vagy a karboxilcsoportján módosított származékával reagáltatunk, majd szükséges vagy kívánt esetben a hidroxilcsoportot és/vagy az aminocsoportot védő csoporto(ka)t lehasitjuk és/vagy egy észter formájában levő vegyületet szabad savvá vagy ezen sav sójává elszappanosítunk és egy sóképzésre alkalmas tulajdonságokkal rendelkező szabad vegyületet kívánt esetben sóvá alakítunk át, vagy egy kapott sóból a vegyületet felszabadítjuk. A reakciót önmagában véve ismert körülmények között, kb. -20 °C-tól kb. +50 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen szobahőmérsékleten valósítjuk meg és különösen bázisos közegben, így például valamilyen amin, főleg egy tercier alifás, aril-alifás vagy telített heterociklusos amin, igy egy trialkil-amin (mint pl. trietil-amin vagy etil-dizopropil-amin), továbbá egy dialkil-benzil-amin (mint pl. N,N-dimetil-benzil-amin), még továbbá egy N,N-dialkil-anilin (mint pl. N,N-dimetil-anilin), illetve N-metil-piperidin, N-etil-piperidin vagy N,N’-dimetil-piperazin jelenlétében dolgozunk. A reakciót rendszerint valamilyen indifferens szerves oldószerben folytatjuk le, ilyenek a rővidszénláncú alkanolok, mint pl. a metanol vagy az etanol. Amennyiben a (II) általános képletű kiindulási vegyületben egy szabad hidroxilcsoport van, úgy ez a reakció folyamán valamilyen védett, mint pl. éterezett formában lehet. Ilyen célokra a könnyen lehasítható, különösen az acidolizissel lehasítható hidroxil-védöcsoportok előnyösek; ezek általában véve jól ismertek, főleg a peptid és a szteroidkémiából. Emellett a terc-butil-éter- és különösen a tetrahidropiranol-éter-típusú (THP-éter) védőcsoportok különösen előnyösek. Ezeket a védőcsoportokat az elvégzett fóreakció (vagyis az epoxidnak merkapto-karbonsavval történő kondenzálása) után általánosságban véve jól ismert módszerekkel távolítjuk el, miközben a hidroxilcsoport felszabadul. Az eltávolítás történhet például valamilyen szerves savval, igy hangyasavval, ecetsavval, oxélsavval vagy trifluor-ecetsavval, illetve ezen savak elegyével végzett kezeléssel, amit adott esetben viz és/vagy valamilyen inert szerves oldószer, igy egy rövidszéniáncú alkanol (mint pl. metanol vagy etanol) és egy gyűrűs éter (mint pl. tetrahidrofurán vagy dioxán) jelenlétében végezünk. Amennyiben a kiindulási anyagként alkalmazott merkapto-karbonsavak szabad aminocsoportot tartalmaznak, úgy ez a föreakció folyamán előnyösen valamilyen védett alakban, így különösen acilezve lehet. Előnyösen valamilyen könnyen, igy főleg acidolizissel lehasítható amino-védőcsoportot alkalmazunk; ezek a csoportok és az eltávolításuknál alkalmazott reakciókörülmények jól ismertek, főleg a peptidkémiából. Az aminocsoport védelmére alkalmas csoportok közül mégis a trifluor-acetil-csoportot kívánjuk különösen 6
