196173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-hidroxi-tiotérek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196173 6 így például a vizsgált koncentrációtartományon belül (kb. 0,1-25 mikromól/liter) a leukotrién-D< - lásd az előbbiekben - által kiváltott simaizom-kontrakciót gátolják az (I) általános képletű vegyületek. Ezt az úgynevezett LTD4-antagonizmust kísérleti úton például a következőkben ismertetett módon határozzuk meg: 300-400 g testsúlyú tengerimalacok ileumából (cslpőbél) szegmentumokat metszünk ki és ezeket 1 g súllyal megterhelve 38 °C hőmérsékletű Tyrode-oldatban inkubáljuk, miközben az oldaton 95% oxigénből és 5% szén-dioxidból álló gázelegyet buborékoltatunk keresztül. Káliumsója formájában levő szintetikus leukotrién Dí-el a szegmentumokon kontrakciókat váltunk ki és ezeket izotóniásan regisztráljuk. A vizsgált vegyület gátló hatásának mértékét 2 percig tartó előzetes inkubálás után határozzuk meg és azt IC50-értékben fejezzük ki. Ez megfelel annak a koncentrációnak, amely az eredeti kontrakciókat 50%-al csökkenti. Az LTDí-antagonizmust azonban in vivo is ki lehet mutatni a tengerimalacokon végzett szokásos broncho- . konstrikciós teszttel, melynek során aeroszolt alkalmazunk (az említett standard kísérleti módszer ismertetése a példák utáni .Függelék'-ben található). Az (I) általános képletű vegyületek - ugyancsak meglepő módon - még fiziológiai szempontból fontos másféle enzimrendszerekre is kifejezett gátló hatást fejtenek ki. Ilyen gátló hatást figyeltünk meg emberi leukocitákból kinyert foszfolipáz Aí vonatkozásában, a vizsgált koncentrációtartomány ebben az esetben kb. 0,5-50 mikromól/liter volt. (A meghatározást és a kísérlet módját a példák után következő .Függelék'-ben részletesebben ismertetjük). Ugyancsak észleltünk emberi trombocitákból származó foszfolipáz C-re kifejtett gátló hatást; a kísérleteket kb. 1-100 mikromól/liter koncentrációtartományban végeztük (a kísérlet ismertetését lásd a példák utáni .Függelék "-ben). A fenti módszerekkel in vitro kimutatott allergiaellenes, illetve gyulladásellenes tu- , lajdonságokat az in vivo végzett állatkisérle- j tek is igazolják. így a helyi gyulladásellenes hatást például a G. Tonelli és L. Thibault [Endocrinology, 77, 625 (1965)] által kidolgozott módszerrel, kb. 1- kb. 100 mg/ml dózishatárok között lehet kimutatni, normális patkányok fülén krotonolajjal indukált fülödéma gátlása útján. Ezen értékes farmakológiái tulajdonságaik alapján a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket terápiás célokra minden olyan esetben alkalmazni lehet, ahol a leukotriének allergogén hatása valamilyen betegséget vagy nem kívánt állapotot okoz és ezt csillapítani vagy megszüntetni kívánjuk. A szóban forgó vegyületeket ezért például allergiás állapotok és betegségek - igy főleg asztma - kezelésére lehet használni, de azok szénanátha és obstruktiv tüdőbetegségek (igy pl. a cisztás fibrózis) esetén is alkalmazhatók. Gyulladásellenes hatásuknak köszönhetően a találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló szerként is használhatók, különösen külső (topikális) alkalmazási módszerrel. igy alkalmasak bőrflogisztatikumként bármilyen eredetű gyulladásos dermatózisok, mint például enyhe bőrirritációk, kontakt dermatitis, exanthémák és égések, illetve nyálkahártya-flogisztatikumként különféle nyálkahártya-gyulladások kezelésére. Az utóbbi esetben például a szem, az orr, az ajak és a száj nyálkahártyáján, valamint a nemi szervek, illetve a végbél nyálkahártyáján és ezek környékén fellépett gyulladásokat kezelhetjük. További alkalmazási területként még a napsugárzás elleni védelmet említjük meg. Mindezeken túlmenően a különféle vérfaktorokra kifejtett erős gátló hatás arra a lehetőségre is utal, hogy az (I) általános képletű vegyületeket a trombózis és a véralvadás indikációs területén is fel lehet használni terápiás célokra. Miként azt a korábbiakban már említettük, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és a leukotriének szerkezeti felépitésében általános analógiákat lehet találni. Ez a megállapítás különösen a vicinális kén- és oxigénatom előnyős transz-konfigurációjára (erről a leírás elején már volt szó), továbbá az (M) jelű merkapto-alkánsav-maradék általános szerkezetére nézve igaz, az utóbbinál különösen akkor, ha az jellegzetes ciszteinpeptid formájában van. Ezek a vegyületek a lényeget tekintve abban különböznek a leukotriénektól, hogy az (L) lineáris csoport végéről hiányzik a jellegzetes terminális karboxilcsoport és ennek helyén különféle más funkcionális csoportok, így különösen halogénatomok vannak. A leukotriénekhez képest megmutatkozó különbségek tekintetében a többszörös kötések számának, jellegének és térbeli helyzetének nincs jelentősége, ezek ugyanis hiányozhatnak, vagy helyettük feniléncsoport is állhat. A lineáris szénhidrogén csoport teljes hossza a hatás szempontjából széles határok között egy mellékes tényező csupán, ugyanakkor a hatékonyság tekintetében mind a fentiekben már megtárgyalt két aszimmetrikus szénatom abszolút, mind azok relatív konfigurációja kritikus. Ez utóbbit például a hatásosnak bizonyult 5(R), 6( S )— ; epimereknél lehet kimutatni, melyek a lineáris szénhidrogénlánc 5- és 6- -helyzetü szénatomjának abszolút konfigurációja tekintetében a természetes leukotriénekhez képest fordított konfigurációval rendelkeznek. A leirás bevezető részében megadott (I) általános képletben az .a’ szimbólum, így az általa meghatározott metiléncsoportok száma előnyösen: 1 vagy 2, mimellett három-(CH:)a-Ri csoport előnyösen 3 vagy 4 széníi 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
