196173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-hidroxi-tiotérek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
37 196173 38 rogénezzük. A katalizátort szűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson desztilláljuk. A keresett észtert színtelen olaj alakjában kapjuk (f. p. 88-92 °C/70 Hgmm), 88%-os kitermeléssel. ;; b) A 6,6,6-trifluor-hexánsav lítiumsója 10 g 6,6,6-trifluor-hexánsav-etilészter, 125 ml metanol és 25 ml 2N LiOH keverékét ]o 66 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk. A maradékot háromszor mossuk dietiléterrel és vákuumban 80 °C-on állandó súly eléréséig szárítjuk. A keresett litiumsót fehér por alakjában kapjuk; o. p. ] f, 201-203 °C. c ) l-( 2-Nonil-fenil )-6,6,6- trifl uor-1--hexanon 20 17 g 2-nonil-bróm-benzol és 55 ml absz. éter elegyéhez nitrogén atmoszférában, kevertetés közben 20 perc alatt 3-10 °C-on 54 ml 1,3 N butil-litium oldatot csepegtetünk. Az elegvet ezután 2,5 órán át szobahőmér- 25 sékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 8,8 g 6,6,6-trifluor-hexánsav-nátriumsóval reagáltatjuk, majd 14 órán át 45 °C hőmérsékletű olajfürdőben kevertetjük. Lehűlés után az elegyet 4 N HC1 és jég keverékére öntjük és 30 háromszor extraháljuk éterrel. Az egyesített éteres fázisok mosása, szárítása és bepárlása után kapott maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk, növekvő relatív mennyiségű metilénkloridot tartalmazó petrol- 35 éterrel. Halványsárga olaj alakjában kapjuk a keresett l-(2-nonil-fenil)-6,6,6-trifluor-l-hexanont. IR (CH2CI2): 2930, 2860, 1690, 1140, 1030 cm-1. 40 d ) l-( 2-Nonil-fenil)-6,6,6- tri fluor-1 --hexanol 10,7 g l-(2-nonil-fenil)-6,6,6-trifluor-l-hexanon és 120 ml metanol elegyéhez nitrogén atmoszférában 15 perc alatt részletekben hozzáadunk 1,13 g NaBH4-t. A reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk. A maradékot megosztjuk 2 N HC1 és éter között. Az éteres fázis szárítása és bepárlása után visszamaradó keveréket szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk, növekvő relatív mennyiségű étert tartalmazó petroléterrel. Halványsárga olaj alakjában kapjuk a keresett l-(2-nonil-fenil)-6,6,6-triflu- 'K' or-l-hexanolt. IR (CH2CI2): 3GOO, 2930, 2860, 1140, 1045 cm’1. e) l-(2-Nonil-fenil)-6,6,6-trifhior-l-- transz-hexén A 3b) példában leírtakhoz hasonlóan 1- -(2-nonil-fenil)-hexanol helyett l-(2-Nonil-fenil)-6,6,6-trifluor-hexanolból kiindulva a cim szerinti vegyületet kapjuk. IR (CH2CI2): 2930, 2860, 1460, 1140 cm’1. f) l(RS),2(RS)-l,2-epoxi-l-(2-nonil-fenil)-6,6,6-tri fluor-hexán A 3c) példában leírtakhoz hasonlóan 1- -{2-nonil-fenil)-transz-hexén helyett l-(2-nonil-fenil)-6,6,6-trifluor-l-transz-hexénböl kiindulva a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR (CH2CI2): 2930, 2860, 1465, 1150 cnr1. 25. példa 3-[ltRS),2(SR)-2-hidroxi-l-(2-nonil- - fenil 1-6,6,6-trifluor-hexil-tio]-propionsav 2,16 g 3-[l(RS),2(SR)-2-hidroxi-l-(2-nonil-f e nil )-6,6,6-trifluor-hexil-tio]-p rop ionsav-metilészter, 57 ml metanol és 3,84 ml 2 N vizes NaOH elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet vízzel hígítjuk, 1 N HCl-lel megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és Na2S04 fölött szárítjuk. Az oldószer eltávolításával végül a cim szerinti vegyületet kapjuk. IR (CH2CI2): 3580, 3500, 3000 /széles/, 2930, 2860, 1750, 1710, 1140 cin"1. Kitermelés: az elméleti érték 71%-a. Példák a gyógyszerészeti kombinációkra, illetőleg a megfelelő kész gyógyszerkészítményekre Az alábbiakban a .hatóanyag" kifejezés alatt valamelyik találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet, különösen az 1-9. példában termékként ismertetett vegyületet, leginkább például a 3-[S-4(RS),5(SR)-4-hidroxi-1,1,1-trifluor- 6-cisz-ejkozén-5-il-tio]-prcpionsav nátriumsóját vagy a 3—[ 1 (RS ), 2(SR)-2-hidroxi-l-(2-nonil-fenil)-hexil-tio]-propionsav nátriumsóját kell érteni. A. példa Szilárd anyagot tartalmazó aeroszol kialakítására alkalmas inhalációs szuszpenzió, amely 0,1 tömegszázalék hatóanyagot és propellenst tartalmaz Összetétel: Tömegszázalék Hatóanyag (mikronizálva) 0.1 Szorbitán-trioleát 0.5 .A" jelű propellens (Triklór-trifluor-etán) 4.4 ,B" jelű propellens (dikiór-difluor-metán 20
