196173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-hidroxi-tiotérek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
39 196173 40 és 15.0 1,2-diklór-tetrafluor-etán) 80.0 Előállítási módszer: A hatóanyagot egy szokásos homogenizálóberendezés segítségével, nedvesség kizárása közben a triklór-trifluor-etánban szuszpendáljuk és eközben a szorbitán-trioleátot is hozzáadjuk. Ezt követően a szuszpenziót adagolószeleppel ellátott aeroszol-palackba töltjük, majd ezt lezárjuk és nyomás alatt feltöltjük a .B" jelű propellenssel. B. példa Nátrium- vagy káliumsója alakjában levő hatóanyag kb. 2%-os vizes oldata, inhalációs célokra Összetétel: Hatóanyag (káliumvagy nátriumsó) 2000 mg Etilén-díamin tetraecetsav-dinátriumsó 10 mg Benzalkónium-klorid 10 mg Víz (frissen desztillált) ad 100 ml Előállítási módszer: A hatóanyagot feloldjuk kb. 60 ml frissen desztillált vizben, majd ehhez hozzáadjuk a stabilizátort (etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó), valamint a konzerválószert (benzalkónium-klorid). Valamennyi komponens teljes feloldódása után az oldatot 100 ml térfogatra feltöltjük, majd nyomásálló palackokba töltjük és ezeket gáztömören lezárjuk. A propellenst a szükségnek megfelelően nyomás alatt álló gáz, illetve folyadék alakjában adjuk hozzá. FÜGGELÉK Farmakológiai tesztmódszerek Tengerimalacokon in vivo végzett bronchokonstrikciós (hórgőszükitési) teszt, aeroszollal 400-700 g testsúlyú hím tengerimalacokat intraperitoneálisan beadott 1,4 g/kg urelánnal altatva érzéstelenítünk, majd az állatok nyald visszerébe (vena jugularis) egy 5 polietilénből készült kanült vezetünk be. Egy másik polietilén-kanűlt az állatok légcsövébe (trachea) vezetünk. A nyelőcsőbe vezetett és egy Statham-Druck-Transduktorral összekötött kanül segítségével a nyelőcsőben levő 10 nyomást mérjük és regisztráljuk. Az állatot légmentesen zárható plexiüvegkamrába helyezzük, ez a kamra össze van kötve egy Nr 000 számú Fleischcsóvel és egy Validyne-Transducevrel. Ebben az elrendezésben a 15 gázáramlást mérjük. A kísérleti állatok ezen sebészeti előkészítése után várunk egy bizonyos ideig, hogy a pulmonálís funkciók stabilizálódni tudjanak. Ezután a vizsgálni kívánt vegyüle- 20 tét az alábbi előírásoknak megfelelően alkalmazzuk: A kísérleti állatokat 1 percig a vizsgálni kívánt vegyület 1%-os (súly/térfogat%) aeroszol-oldatával, illetve kontrollcélokra desztillált vizből álló aeroszol-oldattal ke- 25 zeljük, vagyis az emlitett aeroszolok hatásának tesszük ki. Az inhalációs úton bejuttatott tesztvegyületek eloszlatására egy Monaghan-féle ultrahangos diszpergálókészüléket (670-es modell) alkalmazunk, ez 1 és 8 30 mikron közötti részecskéket, főleg 3 mikron körüli részecskéket produkál, A vizes oldatokat mindig frissen készítjük és az egyes oldatokat a diszpergálóberendezés kamrájába vezetjük egy .On-stream 3') drug vial" segítségével. Az így keletkezett ködpermetet azután egy 65 ml térfogatú üvegkamrán keresztül, ami össze van kötve a légcsőbe vezetett kanüllel, bejuttatjuk a kísérleti állat szervezetébe. A kezelési idő le''O telte után egy másik Monaghan-féle ultrahangos porlasztóberendezéssel (670-es modell) előállított és a már említettel azonos üvegkamrán keresztül vezetve 2 percig 0,3 pg/ml LTD* hatásának tesszük ki a ki' sérleti állatokat. A compliance csökkenését az LTD* alkalmazását követő 3. percben leolvassuk. Három kísérleti állatnál kapott középértéket ugyancsak három kontrollállat megfelelő középértékével összehasonlítjuk és az alábbi képlettel kiszámítjuk a compliance gátlásának százalékban kifejezett értékét: ( 100-coinpliance/készitményé/) . 100 %-os gátlás = 100-----------------------------------------------------------------------(100 - compliance/kontrolloké/) 21
