196173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-hidroxi-tiotérek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
31 196173 32 en -23 °C-on cseppenként 56 ml 10%-os vizes L-borkösav-oldatot adunk hozzá. További 30 perc múlva hagyjuk, hogy a reakcióelegy +20 °C-ra felmelegedjen és azt tovább keverjük mindaddig, amíg a szerves réteg tisztán elválik. Ezt a szerves oldatot 1 liter 1%-os vizes nátrium-szulfit-oldattal 1 órán át keverjük, ezután elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vizsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A maradékot 1,6 liter dietil-éterben oldjuk, az oldatot 0 °C-ra lehűtjük, cseppenként 675 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és 30 percig 0 °C-on keverjük. A szerves fázist ezután elválasztjuk, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így színtelen instabil folyadék alakjában megkapjuk a 2(R),3(R)-2,3-epoxi-heptanolt, melyet azonnal feldolgozunk a következő reakciólépésben. c) 2(S),3(R)-2,3-Epoxi-heptanal 13,3 g 2(R),3(R)-2,3-epoxi-heptanol 100 ml metilén-dikloriddal készített oldatát 30 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük 110,1 g piridinium-klorokromátnak és 41,9 g nátrium-acetátnak 500 ml metilén-dikloriddal készített szuszpenziójához, mimellett a műveletet keverés közben végezzük és a reakcióelegy hőmérsékletét enyhe hűtéssel 25 °C-on tartjuk. 3 óra múlva a reakcióelegyet 500 ml dietil-éterrel hígítjuk és szilikagélen keresztül szűrjük. A szűrletet 8-as pH-jú foszfátpufferrel mossuk, ezután nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 30- -45 °C forráspontú petroléter és dietil-éter (3 : 2) eleggyel végezzük, igy színtelen folyadék formájában 2(S ),3(R)-2,3-epoxi-heptanalt kapunk. d) 4-Oktil-benzaldehid 45,7 g oktil-benzol 100 ml kloroformmal készített oldatát -25 °C-ra lehűtjük és ehhez argongáz-atmoszféra alatt 68,3 g titán-tetrakloridot adunk. Ezután az elegyhez 30 perc leforgása alatt, -25 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 27,6 g diklór-metil-metil-étert és az elegyet az említett hőmérsékleten még 1,5 óra hosszat keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jég és víz keverékére öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és vízzel semlegesre mossuk. Ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, melynek során eluálószerként hexán - etil-acetát (19 : 1) elegyet használunk. Előbb kevés 2-oktil-benzaldehidet eluálunk és ezután következik a cím szerinti vegyületet (színtelen olajos anyag) tartalmazó frakció. IR (metilén-dikloridban): 2940, 2870, 1700, 1615, 1220, 1175 cm'1. e) 4-Oktil-benzil-alkohol A 4-oktil-benzaldehidet a 14. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatjuk és igy színtelen folyadék alakjában megkapjuk a cim szerinti vegyületet. IR (metilén-dikloridban): 3620, 2950, 2875, 1465, 1010 cm-1. f) 4-Oktil-benzil-bromid A 4-oktil-benzíl-alkoholt a 14. példa c) pontjában leirt reakciónak vetjük alá. így színtelen szilárd anyag alakjában cim szerinti vegyületet kapjuk meg, IR (metilén-dikloridban): 2940, 2870, 1520, 1475, 1235, 1210 cm*1. g ) 4-Ok til-benzil-tri fenil-fősz fónium-bromid A 4-Oktil-benzil-broraidot a 14. példa d) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatjuk és igy szilárd anyag formájában a cim szerinti vegyületet kapjuk meg. A vegyület olvadáspontja: 160-161 °C. h) 3(R),4(R)-3,4-Epoxi-l-l4-oktil-fenil)-1-oktén (a cisz- és transz-izomer 60 : 40 arányú elegye) A 9. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon járunk el, de 4-oktil-benzil-trifenil-foszfónium-bromidból és 2< S ) ,3( R >—2,3—-epoxi-heptanalból indulunk ki. így világossárga olaj alakjában a cim szerinti vegyületet kapjuk meg olyan izomerelegyként, melyben a cisz- és a transz-izomer 60 : 40 arányban fordul elő. 17. példa N-[S-3(SÍ,4 ( R)-4-Hidroxi-l-( 4-oktil-fenil )-l-okten-3-il-N-trif luor-acetil-cisz teinil]-glicin-nétriumsó (a cisz- és a transz-izomer 60 : 40 arányú elegye) A cim szerinti vegyületnek megfelelő metilésztert, amely a cisz- és a transz-izomert 60 : 40 arányban tartalmazza, a 2. példában leírtakkal analóg módon reagáltatjuk. Ilyen módon megkapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja: 120-121 °C, mimellett ez a termék a cisz- és a transz-izomert 60 : 40 arányban tartalmazza. Kitermelés: az elméleti érték 60%-a. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
