196173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-hidroxi-tiotérek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
33 196173 34 18. példa 3-[ 1 (RS),2(SR)-6-Fluor-2-hidroxi-l-(2-- nonil-fenil)-hexil-tio]-propionsav-metil-észter A 4. példában leírtakkal azonos módon dolgozunk, de az l(RS),2(RS)-l,2-epoxi-l-(2- -dodecil-fenilj-pentán helyett 1(RS),2(RS)-1,2-epoxi-6-f luor-1- ( 2- nonil-f enil )-hexánt használunk. így halványsárga színű olaj alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk meg. Kitermelés: az elméleti érték 79%-a. IR (metilén-dikloridban): 3580, 2930, 2860, 1735, 1440, 1245 cm'1. A kiindulási anyagként használt 1(RS), 2( RS)-1,2-epoxi-6-fluor-l-(2-nonil-f enil)-hexánt például az alábbiakban ismertetett módon lehet előállítani: a) l-(2-Nonil-fenil)-l-transz-hexén-6-ol 34,4 g 6-(2-nonil-fenil)-5-hexénsav-metil—észter (lásd: EP-OL O 123 543) 300 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt keverjük és ehhez kb. 1 óra leforgása alatt részletekben 2,8 g lítium-aluminium-hidridet adagolunk. További 10 perc múlva a reakcióelegyhez cseppenként 30 ml etil-acetátot és ezt követően 30 ml vizet adunk. Ezután 1 n sósavval megsavanyitjuk a reakcióelegyet és azt etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat száritjuk, majd bepároljuk és az igy kapott nyers terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Az eluálást diklór-metánnal végezzük. A cím szerinti vegyületet sárgás színű olaj alakjában kapjuk meg. IR (metilén-dikloridban): 3620, 2930, 2850, 1470, 970 cm'1. b) 6-Fluor-l-(2-nonil-fenil)-l-transz-hexén 20 ml diklór-metánban levő 4,68 g dietil-amino-kén-trifluoridot külső jeges hűtőfürdővel végzett hűtés közben argonatmoszféra alatt keverünk és ehhez 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 8,17 g l-(2-nonil-fenil)-l-transz-hexán-6-ol 20 ml diklór-metánnal készített oldatát. A keverést szobahőmérsékleten még 14 órán át folytatjuk, ezután vizet adunk a reakcióelegyhez, a szerves fázist elválasztjuk és azt telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen végzett gyorskromatografálással (Flash-Chromatographie) tisztítjuk, ennek során az eluálást petroléterrel végezzük, igy színtelen olaj alakjában a cim szerinti vegyületet kapjuk meg. IR (metilén-dikloridban): 2930, 2850, 1465, 970 cm'1. c) l(RS),2(RS)-l,2-Epoxi-6-flnor-l-(2-nonil-fenil )-hexán A 3. példa c) pontjában leírtakkal analóg módon járunk el, de az l-(2-nonil-fenil)-1-transz-hexén helyett 6-fluor-l-(2-nonil-fenil)-l-transz-hexént használunk. így színtelen olajos anyag formájában megkapjuk a cim szerinti vegyületet. IR (metilén-dikloridban): 2920, 2850, 1455 cm'1-19. példa 3-[l ( RS ),2(SR )-6-Fluor-2-hidroxi-1-(2--nonil-fenil)-hexi]-tio]-propionsav-nátriumsó 1,7 g 3-[l(RS),2(SR)-6-Fluor-2-hidroxi-l-(2-nonil-fenil)-hexil-tio]-propionsav-metil-észterből, 5 ml tetrahidrofuránból, 16 ml metanolból és 2,09 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatból reakcióelegyet készítünk és azt argonatmoszféra alatt 14 órán át szobahőmérsékleten és ezt követően 2 óra hosszat 45 °C-on keverjük. Az elegyet ezután 45 °C hőmérsékleten vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot diklór-metán és 1 n sósav között megoszlatjuk. A szerves fázis szárítása és bepárlása utáni maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, ennek során eluálószerként növekedő mennyiségben metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. A kapott savat 10 ml metanol - tetrahidrofurán (1 : 1) eleggyel felvesszük, majd ehhez ekvivalens mennyiségű 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az illékony komponensek eltávolításával kapott maradékhoz kloroformot adunk és azt elpárologtatjuk, majd a kloroform hozzáadását és elpárologtatását még egyszer megismételjük, igy sárgás szinű amo'f szilárd anyag formájában a cim szerinti vegyülethez jutunk. Kitermelés: az elméleti érték 43%-a. IR (metilén-dikloridban): 2930, 2860, 1600, 143C, 1400 cm'1. 20. példa ( 3,4 )-4-Hidroxi-7,7,7,-trifluor-l-(3-nonil-fenil)-hept-l-en-3-il-3-tio-propionsav- -metilészter (1:1 arányú cisz : transz elegy) 1,07 g (3R,4R)-3,4-epoxi-7,7,7-trifluor-l-(3-nonil-fenil)-hept-l-ént 30 ml metanolban és 4,44 g trietilaminban oldunk. Szobahőmérsékleten 1,05 g 3-merkapto-propionsav-metilésztert adagolunk és 20 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet. A kapott oldatot bepároljuk és a maradékot szilikagélen tisztítjuk. Eluálószer: hexán : etilacetát 7 : 3. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
