196171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etanolamin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 196171 18 szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást etil— -acetáttal végezzük. 13,2 g cím szerinti terméket kapunk, narancsszínű olaj formájában. Elemanalizis eredmények a C18H21NO3 összegképlet alapján: Bzámitott: C = 72.2%, H = 7.1%, N = 4.7%; talált: C = 72.4%, H = 7.1%, N = 4.8%. 3. köztitermék ( 2-/2-Bróm-e taxi/-fen il)-acetamid 1,06 g (2-hidroxi-fenil)-acetamid, 1,9 g kálium-karbonát és 0,11 g trisz(2-/2-metoxi-etoxi/-etil)-amin 50 ml dibróm-etánnal készült oldatát 21 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 75 ml etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást dietil-éterrel, majd etil-acetáttal végezzük. 0,9 g cím szerinti terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 84-86 °C. 4. köztitermék {2-[2-(/Fenii-me ti]/-a mino)-e toxi]-fenil}-acetamid 5,0 g 2. köztitermék 10 ml metanollal készült oldatát 15 ml cseppfolyós ammóniával autoklávban 75 °C-on 45 órán át melegítjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot FCC eljárással tisztitjük, az eluálást' elil-acetát és metanol 9 : 1 arányú elegyével végezzük. 2,60 g cim szerinti terméket kapunk, piszkosfehér szilárd anyag formájában, olvadáspontja 89-90 °C. A 4. köztiterméket az alábbi módon is előállíthatjuk. 52 g 3. köztitermék, 218 ml benzil-amin és 60 g nátrium-jodid acetonitrillel készült oldatát 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot 300 ml etil-acetátban oldjuk, 2 mól/1 koncentrációjú vizes nátrium-karbonat-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepávoljuk. A kapott barna olajat FCC eljárással kétszer tisztítjuk, az eluálást először dietil-éterrel, majd etil-acetáttal végezzük. 12 g cim szerinti terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 85-87 °C. 5. köztitermék MetU-{2-[2-{[2-(3,5-b isz/fen il-metoxi/- - fenil )-2-hidroxi-etiI J-/fe nil-melil/~amino}-etoxi]~fenil}-acetát 1,37 g l-(3,5-bisz/fenil-metoxi/-fenil)-2- -bróm-etanon (S. N. Quessy és L. R. Williams: Aust. J. Chem. 32, 1317, /1979/) 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát 5 perc alatt hozzáadjuk 1,0 g 2. köztitermék és 0,432 g diizopropil-etil-amin 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült, kevert oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át nitrogénatmoszférában keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 130 ml vízmentes etanolban oldjuk, majd az oldathoz 10 perc alatt 0,5 g nátrium-bór-hidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Hozzáadunk 5 ml vizet és 100 ml metanolt, és az oldatot bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetáttal készült oldatát 25 ml vízzel, majd 25 ml sóo'dattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. 2,13 g cím szerinti terméket kapunk, sárga olaj formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,7, etil-acetáttal futtatva. 6. köztitermék 12-/2-Amino-e toxi/-fenil)~ace tami d 2,5 g 4. köztitermék 25 ml vízmentes etanollal készült oldatát 10% fémtartalmú szénhordozós pnlládium-oxid-katalizátor felett hidrogénezzük. A hidrogén-felvétel megszűnése után a katalizátort leszűrjük és a szűrkdét csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott halványsárga olajat FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-rnetán, etanol és 0,88 g/cm3 sűrűségű ammóniaoldat 100 : 8 : 1 arányú elegyével végezzük. 1,3 g cim szerinti terméket kapunk, színtelen olaj formájában, amely állás közben kristályosodik, olvadáspontja 92-94 °C. '7. köztitermék (o:-/Amino-metil/-3,5-bisz/fenil-metoxi/- fenil)-metanol 31,8 g 3,5-bisz(fenil-metoxi)-benzaldehid, 9,92 g trimetil-szilil-cianid és 0,4 g cink-oxid 50 ml vízmentes benzollal készült elegyét 4 órán át nitrogénatmoszférában keverjük. A kapott oldatot 7,6 g lítium-alumíniym-hidrid 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, jéggel hűtött oldatához adjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet jeges fürdőn lehűtjük, és hozzácsepegtetünk 7,6 ml vizet, majd 15,2 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot és 22,8 ml vizet. A szervetlen szilárd anyagot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott vörös, gumiszerű anyagot FCC eljárással tisztítjuk, az e'uálást etil-acetát és metanol 7 : 1 arányú elegyével végezzük. 21,8 mg cím szerinti terméket kapunk, színtelen, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 89-90 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
