196171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etanolamin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 196171 20 8. kóztitermék (2-/2-Bróm-etoxi/-fenil)-acetonitvil 1,6 g (2-hidroxi-fenil)-acetonitril és 3,3 g kálium-karbonát elegyét 15,5 ml 1,2- -dibróm-etánban 120 °C-on két napon át melegítjük. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékhoz etilacetátot adunk, a szervetlen szilárd anyagot leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A kapott barna gumit FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást dietil-éter és petrolèter 1 : 1 arányú elegyével végezzük. 2,2 g cím szerinti terméket kapunk, narancs’sárga olaj formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,4, 2 : 1 arányú dietil-éter-petroléter futtatóele gyet használva. 9. kóztitermék {2-[2-(/Fenil-metil/-amino)-etoxi]-feni})--acetonitrii 5,0 g 8. köztitermék, 11 g benzil-amin, 5,8 g kálium-karbonát és 4,7 g nátrium-jodid elegyét 100 ml acetonitrilben 3 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szervetlen szilárd anyagot leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. 4,8 g cim szerinti terméket kapunk, sárga olaj formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rt értéke 0,25, etil-acetáttal futtatva. 10. kóztitermék {2-[2-(/2-(3,5-Bisz/fenil-metoxi/-fenil )~2- -hidroxi-etil/-/fenil-metil/-amino)-etoxi ]-fenil}-acetonitril "5,96 g l-(3,5-bisz/fenil-metoxi/-fenil)-2- -bróm-etanon, 4,00 g 9. kóztitermék és 2,61 ml diizopropil-etil-amin 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékként kapott gumit 30 ml metanolban oldjuk és szobahőmérsékleten 16 órán át 1,9 g nátrium-bór-hidriddel kezeljük. A reakcióelegyet bepároljuk, 50 ml metanollal kezeljük, újra bepároljuk, majd 2 x 100 ml kloroform és 100 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Sárga gumit kapunk maradékként, melyet FCC eljárással tisztítunk, az eluálást toluol és dietil-éter 19 : 1 arányú elegyével végezzük. 5,60 g cim szerinti terméket kapunk, sárga gumi formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rt értéke 0,24, 19 : 1 arányú toluol-díetil-éter futtatóelegyet használva. 11. kóztitermék (/l-Metil-etil/-2-hidroxid-fenil)-acetát 3,04 g (o-hidroxi-fenil)-ecetsav 20 ml izopropanollal készült oldatát 0,1 ml 18 mól/1 koncentrájú kénsavoldattal szobahőmérsékleten 66 órán át kezeljük, majd az elegyet 3 órán ét visszafolyató hűtő alatt forraljuk, é3 bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetát és 2 x 20 ml 1 mól/1 koncentrációjú vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Maradékként 3,45 g cím szerinti terméket kapunk, sárga olaj formájában, amely később megszilárdul. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,52, dietil-éterrel futtatva. 12. kóztitermék (/l-Metil-etil/-2-/2-bróm-etoxi/- fenil)-ace tót 1,94 g 11. köztitermék, 2,8 g kálium-karbonât, 20 ml dibróm-etán és 50 ml izopropanol elegyét 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, szűrjük és bepároljuk. Maradékként 3,00 g cim szerinti terméket kapunk, halványbarna olaj formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,26, 20% dietil-étert tartalmazó petroléterrel futtatva. 13. köztitermék {(l-Metil-etil)-2-[2-(/fenil-metil/-amino)-etoxi]~fenil}-acetát 80 g 12. köztitermék, 300 ml benzil-aroin, 74 g kálium-karbonát és 80 g nátrium-jodid elegyét 1 liter aöetonitrilben 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szervetlen szilárd anyagot leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot B’CC eljárással tisztítjuk, az eluálást dietil-éterrel végezzük. 70 g cím szerinti terméket kapunk, halványsárga olaj formájában, vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,4 dietil-éterrel futtatva. 14. kóztitermék (l-Metn~etii)-{2-[2~(/2-(3,5-bisz/fenil- -meloxi/-fenil)-2-hidroxi-etil/-/fenil-meti\/-umino)-etoxi ]-fenil}~acetát 5,0 g l-(3,5-bisz/fenil-metoxi/-fenil)-2- '-bróm-etanon 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát g 13. köztitermék 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
