196170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(1,3-dioxo-1,3-propán-diil)-diimino]-bisz-benzoesav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 196.170 szert a reakcióelegyböl vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, benzollal extraháljuk, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatból az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot eluensben oldjuk és szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kapott 52. vegyületet izopropil-éterből kristályosítjuk. Ilymódon a kívánt 52. vegyületet fehér szilárd anyag formájában jó hozammal nyerjük. A kapott tennék olvadáspontja, IR és NMR spektruma teljesen megegyezik a 19. példa szerint kapott termékével. 36. Példa 2,2’-[3,l -dioxo-2-fenil-metilén-l ,3-propándiilj-diiminoj-biszbenzoesav-dikálium-só előállítása az oldatlan anyagokat kiszűrjük belőle, majd a vizet vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot éter- 5 bői kristályosítjuk. így 74%-os hozammal 630 mg kívánt anyagot nyerünk halványsárga szilárd anyag formájában. A kapott tennék olvadáspontja 176-181 IR (KBr, cm'1): 3700-2200,1580. 1 H-NMR (DMSO-d6, 6): 14,45 (s, 1H, -CONH-), 1 ü 14,05 (s, 1H, -CONH-), 8,03-6,87 (m, aromás hidrogén, vinil hidrogén), 3,35 (széles), 2,67 (széles), 1,47 (széles). 39. Példa 15 2,2*-[[ 1,3-dioxo-2-fenil-metilén-l ,3-propándiíl]-diimino]-biszbenzoesav-di(L-arginin)-só előállítása 321 mg, 2,32 mmól kálium-karbonátot 5 ml vízben oldunk. Az oldatot 80 °C-ra melegítjük, 1,0 g 2,32 mmól 11. vegyületet adunk hozzá és 3 órán át kevertetjük. Á reakcióelegyet ezután lehűtjük, szívatással szűrjük és a szűrletből az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó anyaghoz acetont adunk és kristályosítjuk. Dymódon 99,1%-os hozammal 1,165 g kívánt káliumsót nyerünk fehér szilárd anyag formájában. A kapott tennék olvadáspontja 240—245 IR (KBr, cm'1): 3400 (széle's), 1685,1490. 1 H-NMR (DMSO-dé, 6): 6,92-8,73 (m, 14H, aromás hidrogén, vinil hidrogén), 14,77 (szélesek, 1H, -CONH-), 15,22 (szélesek, 1H, -CONH-). 37. Példa 2,2’-[[ 1,3-dixoo-2-fenil-metilén-l ,3-propándiilj-diimino ]-biszbenzoesav-kalcium-só előállítása 430 mg, 1 mmól 11. vegyülethez 20 ml THF-t, 10 ml vizet és 100 mg, 1 mmól kalcium-karbonátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet szívatással szűrjük, majd a szűrletből az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot a cet ónnal mosva 89,6%-os hozammal 420 mg kívánt kalcium-sót kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. A kapott tennék olvadáspontja 300 °C vagy magasabb. IR (KBr, cm'1 ): 3400 (széles), 1650,1585,1490. ‘H-NMR (DMSO-d<;, 5): 6,80-8,78 (m, 14H,aromás hidrogén, vinil hidrogén), 13,72 (szélesek, 1H, -CONH-), 14,37 (szélesek, 1H, -CONH). , 38. Példa 2,2’-[[ 1,3-dioxö-2-fenü-metilén-l ,3-propándiil]-díirnino]-biszbenzoesav-di(L-lizin)-só előállítása 20 25 30 35 40 45 50 500 mg, 1,20 mmól 11. vegyületet 5 ml THF-ban oldunk és 418 mg, 2,40 mmól L-arginín 3 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveqük, majd az oldószert vákuumban eltávolitjuk belőle. A visszamaradó anyaghoz THF-t adunk és egy órán át keverjük, miközben az anyag kikristályosodik. A kristályokat kiszűrjük és szárítjuk. így 828 mg halványsárga kristályt nyerünk. A kapott kristályokat vízben oldjuk, az oldatlan anyagokat kiszűrjük belőle, majd a vizet vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot éterből kristályosítjuk. Ilymódon 71%-os hozammal 650 mg kívánt vegyületet nyerünk halványsárga szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 191—195 °C. IR (KBr, cm'1): 3700-2200,1580,1620<széles). 'H-NMR (MDSO-ds, 5): 14,38 (s, 1H, -CONH-), 13,93 (s, 1H, -CONH-), 8,67-6,87 (m, aromás hidrogén, vinil hidrogén), 3,35 (széles), 3,07 (széles), 1,68 (széles). 40. Példa (1) Hatóanyag 25,00 mg (2) Laktó z 49,00 mg Kristályos cellulóz 36,00 mg Kukorica keményítő 5,00 mg (3) Hidroxl-propil-cellulóz 1,00 mg (4) ECG505 (karboxi-metil-cellulózkaicíum) 2,00 mg (5) Magnézium-sztearát 1,00 mg (6) Talkum 1,00 mg összesen: 120,00 mg Az (1) és a (2) komponenst a (3) komponens 5%-os vizes oldatával összedolgozzuk, szárítjuk, majd granuláljuk. Ehhez az anyaghoz hozzáadjuk a (4), az (5) és a (6) komponenst, majd ezeket elegyítjük. Az elegyet egyenként 120 mg-os, 7 mm átmérőjű tablettákká préseljük. 500 mg, 1,20 mmól 11. vegyületet 5 ml THF-ban oldunk és 351 mg, 2,40 mmól L-lizin 3 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 ófán át keverjük, majd az oldószert vákuumban lehajtjuk róla. A viszszamaradó anyaghoz THF-t adunk és 1 órán át keverjük. Eközben az anyag kristályosodik. A kristályokat kiszűrjük és szárítjuk. 780 mg, halványsárga szilárd anyagot kapunk. Á szilárd anyagot vízben oldjuk, 41. Példa (1) Hatóanyag 50,00 mg (2) Laktóz 124,50 mg (3) Kukorica keményítő 20,00 mg (4) Hidroxi-propil-cellulóz 2,00 mg (5) Könnyű vízmentes kovasav 1,50 mg (6) Magnézium-sztearát 2,00 mg összesen: 200,00 mg 18
