196170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(1,3-dioxo-1,3-propán-diil)-diimino]-bisz-benzoesav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 renciál-termál-analízis görbéit a 7. és 8, ábrán mutatjuk be. 30. Példa A 2,2’-[(l ,3-dioxo-2-(3-tienil)-metilén-l,3-propán-dirl)-diimino]-biszbenzoesav (41. vegyidet) magas olvadáspontú alakjának előállítása A 41. vegyidet alacsony olvadáspontú formáját a 28. példában ismertetett módon kezeljük. Az így kapott magas olvadáspontű fonna fizikai jellemzői a következők: Olvadáspont: 245—251 °C. IR és NMR spektruma azonos az alacsony olvadáspontú formáéval. Az alacsony és a magas olvadáspontú formák differenciál-termál-analízis görbéit a 9. és a 10. ábrán mutatjuk be. 31. Példa A 2,2’-[(l ,3-dioxo-2-(l -metil-lH-pirrol-3-il)-metilén-l,3-propán-diil)-diiminoJ-biszbenzoesav (43. vegyidet) magas olvadáspontú alakjának ■ előállítása A 43. vegyidet alacsony olvadáspontú formáját a 28. példában ismertetett módon kezeljük. Az így ka-Eott magas olvadáspontú forma fizikai jellemzői a övetkezők. Olvadáspont: 236—241 °C. IR és NMR spektruma azonos az alacsony olvadáspontú formáéval. Az alacsony és a magas olvadáspontú formák differenciál-termál-analízis görbéit a 11. és 12. ábrán mutatjuk be. 32. Példa 2,2’-fenil-eten Uidén-bisz-(3,1-benzoxazin-4- -on) (52. vegyület) előállítása 4 g, 9,28 mmól 11. vegyületet 100 ml száraz benzolban szuszpendálunk és 3,2 ml, 37,18 mmól oxalil-kloridot csepegtetünk hozzá jéghűtés mellett. Ezután 8 csepp száraz DMF-t adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. A reagáltatás befejeztével az oldószert eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist 1 n hidrogén-klorid-oldattal, telített nátrium-klorid-oldattal, 4%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot kloroformban oldjuk és szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással 'tisztítjuk. Eluensként benzol-etil-acetát 4:1 arányú elegyét használjuk. A tisztított anyagot lzopropil-éterbó'1 átkriátályosítva 89%-os hozammal 3,26 g kívánt 52. vegyületet nyerünk kristályos formában. A kapott vegyület olvadáspontja, IR és NMR spektruma teljesen megegyezik a 19. példában kapott termékével. 33 Példa 2,2,-fenil-etenilidén-bisz-(3,1 -benzoxazin-4-on) (52. vegyület) előállítása 691 mg, 2,78 mmól 2-klór-N-metil-piridinium-jodidot nitrogéngáz áramban 5 ml száraz metilén-kloridban szuszpendálunk és 500 mg, 1,16 mmól 11. vegyület és 0,76 ml, 5,57 mmól száraz trietil-amin 5 ml száraz metílén-kloridban készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 40 °C-on 3,5 órán át keverjük. A reagáltatás befejezése után metilén-kloridot adunk hozzá, és az elegyet 1 n hidrogén-klorid-oldattal, vízzel, 4%-os nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatból az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot izopropil-éterből kristályosítjuk, ílymódon 90%-os hozammal 410 mg kívánt 52. vegyületet kapunk kristályos formában. A kapott termék olvadáspontja, IR és NMR spektruma teljesen megegyező a 19. példában kapott termékével, 34. Példa 2,2’-fenil-etenilidén-bisz-(3,l-benzoxazin-4-on) (52. vegyület) előállítása 500 mg, 1,16 mmól 11. vegyület és 28 mg, 0,23 mmól 4-dimetil-amino-piridín 10 ml száraz metilén-kloridban készült szuszpenziójához 605 mg, 2,78 mmól diciklohexíl-karbodiimidet adunk jéghűtés mellett. Az elegyet 40 °C-on 3,5 órán át keverjük. A reagáltatás befejezése után az oldhatatlan anyagot kiszűrjük a reakcióelegyből, a szűrlethez metilén-kloridot adunk, majd 1 n hidrogén-klorid-oldattal, vízzel, 4%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldatról az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot izopropil-éterből kristályosítjuk. Ilymódon 91%-os hozammal 415 mg kívánt 52. vegyületet nyerünk kristályos formában. A kapott termék olvadáspontja, IR és NMR spektruma teljesen megegyezik a 19. példa szerint kapott termékével. Más megoldásokkal, így a 32. példa szerinti eljárással, de a reagáltatást oxalil-klorid helyett tionil-kloriddal benzolban, szobahőmérsékleten, két órán át végezve vagy foszfor-oxi-kloriddal benzolban, 80 °C-on két órán át, vagy a 36. példa sz.erinti eljárással diciklohexil-karbodiimid helyett N.N’-karbonil-díimidazolt alkalmazva tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten két órán át végezve a reagáltatást ugyancsak nagy hozammal nyerjük a kívánt 52. vegyületet. 35. Példa 2,2’-fenil-etenilidén-bisz-(3,l-benzoxazin-4-on) (52. vegyület) előállítása 259 mg, 2,45 mmól benzaldehidet, 500 mg, 1,63 mmól 2,2’-metiíén-bisz(3,l-benzoxazin-4-on)-t és 0,045 ml, 0,163 mmól bór-trifluorid-dietíl-étert 20 ml száraz toluolban visszafolyás mellett 20 órán át forralunk. A reagáltatás befejezése után az oldó-19$.170 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 17
