196170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(1,3-dioxo-1,3-propán-diil)-diimino]-bisz-benzoesav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 —104 °C. IR (KBr, cm'1): 3275,1750, 1705, 1685. 1H-NMR (CDCI3, 6): 11,73 (s, 1H, -CONH-), 11,10 (s, 1H, -CONH-), 8,97-6,92 (m, CH=C, aromás hidrogén), 5,95 (s, 2H, -OCH2OCO), 5,68 (s, 2H, -OCHj OCO-), 1,19 (s, 9H, -C(CH3)3), 1,15 (s, 9H, -C(CH3)3). 26. Példa 2,2’-[(l ,3-dioxo-2-fenil-metilén-l ,3-propándiil)--diimino]-biszbenzoesav-di[ 1 -(etoxi-karbonil-oxi)-etil]-észter előállítása [58. vegyület] 2.0 g, 4,7 mmól 11. vegyületet és 1,13 g, 11,2 mmól trietil-amint 60 ml száraz acetonban szobahőmérsékleten 30 percig keverünk. Az elegyhez 1,70 g, 11,2 mmól etil-l-ldór-etil-karbonátot és 1,67 g, 11,2 mmól nátrium-jodidot adunk, majd visszafolyás mellett 23 órán át forraljuk. A reagáltatás befejeztével a csapadékot .eltávolítjuk, majd a szűrletből az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot benzollal extraháljuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után színtelen viszkózus terméket nyerünk. A kapott terméket az eluensben oldjuk és szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként benzol-éter 95:5 arányú elegyét használjuk. Ilymódon 44%-os hozammal 1,34 g nyers terméket nyerünk fehér szilárd anyag formájában. Ezt az anyagot metanolban szobahőmérsékleten oldjuk, vizet adunk hozzá, majd acetonos szárazjégbe hűtjük. A kiváló csapadékot szívatással kiszűrjük, majd a szilárd anyagot azonnal vákuumban szárítjuk. Ilymódon 32%-os hozammal 970 mg kívánt terméket nyerünk fehér, kristályos anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 48—51 °C. IR (KBr, cm'1): 3350,1760,1685. 1 H-NMR (CDC13, 6): 11,73 (s, 1H, -CONH-), 11,13 (s, 1H, -CONH-), 8,90-6,46 (m, aromás hidrogén, CH=C, -OCH(CH3)0, 4,36-3,93 (q, 4H, -CH2 ,CH3 x 2), 1,70-1,10 (m, 12H, -CH(CH3) x 2, -CH2CH3 x2). 27. Példa 2,2’-[(l ,3-dioxo-2-fenil-metilén-l,3-propándül)-diiminoj-biszbenzoesav-di[(5-metiI-2-oxo-l ,3- -dioxol-4-il)-metil]-észter előállítása [59. vegyület] (A kiindulási vegyület előállítása) 2.0 g, 17,5 mmól 4,5-dimetil-l,3-dioxol-2-ont, 3,12 g, 17,5 mmól N-bróm-szukcinimidet és 30 mg 2,2’-azo-biszizobutilonitrilt 80 ml szén-tetraldoridban 30 percig-visszafolyás mellett forralunk. A reagáltatás befejeztével a reakcióelegyet fél térfogatra pároljuk be, a kiváló csapadékot kiszűqük, és a szűrletből az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként benzol-etü-acetát 8:2 arányú elegyét alkalmazzuk. 3,79 g sárga folyadékot nyerünk. A kapott terméket gázkromatográfiás eljárással analizáljuk, a csúcs alatti területet, amelyet 4-bróm-metil-5-metil-l,3-dioxol-2-onnak tartunk (a továbbiakban 59.a) vegyületként jelöljük) közelítő számítás alapján 70%-nak találjuk. Ennek megfelelően a fenti folyadék 2,65 g 95.a) vegyületet tartalmaz, a hozam 78%-os. A terméket tisztítás nélkül használjuk fel. (Az 59.a) vegyület ismert vegyület, a Liebigs Ann. Chem. 1977, 27-32. szakirodalmi helyen ismertetik). (A kívánt termék előállítása) 2,93 g, 6,85 mmól 11. vegyületet és 1,88 ml 13.7 mmól száraz ftalidilidént 60 ml száraz acetonban keverünk 30 percig. A kapott oldatba belecsöpögtetjük az előzőekben kapott 3,79 g elegy — í mely 2,65 g, 13,7 mmól 59.a) vegyületet tartalmaz — 10 ml száraz acetonos oldatát. Az elegyet 17 órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd a reakcióelegyből a csapadékot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 200 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatból az oldószert eltávolítjuk. A kapott sárga olajos terméket oszlopkromatográfiás eljárásai tisztítjuk, eluensként benzol-éter 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Ilymódon 48%-os hozammal 2,165 g kívánt terméket nyerünk. A kapott fehér szilárd terméket metanol, THF, víz elegyből átkristályosítva 2,02 g fehér kristályos anyagot nyerünk. A 4,5-dimetil-l,3-dioxol-2-on teljes hozama 35%, A kapott termék olvadáspontja 187-189 °C. IR (KBr, cm'1): 3310,1825,1740,1690. ‘H-NMR (CDC13> 5): 11,67 (s, 1H, CONH), 11,12 (s, 1H, CONH), 8,95-7,00 (m, aromás hidrogén), 5.07 (s, 2H, -CH2), 4,81 (s, 2H, -CH2), 2,16 (s, 3H, -CH3), 2,08 (s, 3H, -CH3). # 28. Példa A 2,2’-[(l,3-dioxo-2-fenil-metilén-l,3-propándiil)-diiminoj-biszbenzoesav (11. vegyület) magas olvadáspontú alakjának előállítása 0,1 g alacsony olvadáspontú 11. vegyületet mozsárba mérünk és a mozsártörővei szétdörzsöljük. Ezzel a kezeléssel az alacsony olvadáspontú formát a magasabb olvadáspontú formára alakítjuk. A kapott termék olvadáspontja 247-249 °C. A termék IR és NMR spektruma azonos az alacsony olvadáspontú formáéval. Az alacsony és a magas olvadáspontú formák differenciál-termál-analízis görbéit az 5. és a 6. ábrán mutatjuk be. 29. Példa A 2,2’ [(1,3-dioxo-2-(2-tienil)-metilén-l ,3-propán-diil)-diimino]-biszbenzoesav (40, vegyület) magas olvadáspontú alakjának előállítása A 40. vegyület alacsony olvadáspontú formáját a 28. példában ismertetett módon kezeljük. A kapott magasabb olvadáspontú forma fizikai jellemzői a kövptlfPyrtK* Olvadáspont: 243-245 °C. IR és NMR spektruma azonos az alacsony olvadáspontú formáéval. Az alacsony és a magas olvadáspontú fonnák diffe196,-170 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
