196170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(1,3-dioxo-1,3-propán-diil)-diimino]-bisz-benzoesav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 14. Példa 2,2’-[(l ,3-dioxo-2-fenil-metilén-l ,3-propándiil)-dilminoj-biszbenzoesav-dietilészter előállítása [14. vegyület] 430 mg, 1 mmól a 4. példa szerint előállított 11. vegyületet 10 ml száraz acetonban és 1 ml száraz DMF-ban oldunk. Az oldathoz 276 mg, 2 mmól kálium-karbonátot adunk, majd 0,191 ml, 374 mg, 2,4 mmól etil-jodidot csepegtetünk hozzá. Ezután 6 ml DMF-t adunk az elegyhez, és 60 °C hőmérsékleten 2 órán át keveijük. A reakcióelegyet ezután 70 ml jeges vízbe öntjük, majd etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az extraktumból az oldószert vákuumban lepároljuk. Ilymódon 98%-os hozammal 480 mg cím szerinti terméket nyerünk halványsárga szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 139-141 °C. A kapott termék IR és NMR spektruma teljes mértékben megegyezik az 5. példa szerint előállított 14. vegyületével. 15. Példa 2,2’-[(l ,3-dioxo-2-fenil-metil-l ,3-propándiil)-düminoj-biszbenzoesav előállítása [50. vegyület] 2,0 g, 1,85 ml, 7,99 mmól benzil-malonsav-dietil-észter (a Wako Pure Chemical Industries Ltd., Osaka, Japán terméke) és 2,19 g, 15,98 mmól antranilsavat 44 ml száraz xilolban 22,5 órán át visszafolyás mellett forralunk. Ezután a reakcióelegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot THF-ban oldjuk, és az oldatot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 1% ecetsavtartalmú 1:1 arányú etil-acetát—benzol elegyet alkalmazunk. Az eluátum első, szennyezéseket tartalmazó frakcióját elöntjük, majd a cím szerinti vegyületet tartalmazó színtelen eluátumot gyűjtjük. Az eluátumból az oldószert eltávolítjuk, a kapott szilárd anyagot alaposan kimossuk. Ilymódon 7%-os hozammal 250 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt a terméket metanol, víz elegybó'l átkristályosítva 190 mg terméket nyerünk. Rf= 0,12 [etil-acetát—benzol= 1:1 (1% ecetsavtartalmu)]. A kapott termék IR és NMR spektruma teljes mértékben megegyezik a 12. példában hidrogénezéssel előállított termékével. 16. Példa 2,2’-/[2-(3,4-dimetoxi)-feníl-metüén-l,3-dioxo--l,3-propándiil]-diimino/-biszbenzoesav-dimetil• -észter előállítása [47. vegyület] 0,5 g, 1,05 mmól 24. vegyületet 13 ml száraz acetonban oldunk, majd először 0,435 g, 3,15 mmól kálium-karbonátot, majd 0,52 g, 0,229 ml, 3,68 mmól metil-jodidot adunk hozzá. Az elegyet 60 C hőmérsékletre melegítjük, és a kivált káliumsót 5 ml száraz DMF hozzáadásával feloldjuk. A kapott sárgásbarna oldatot 60 °C hőmérsékleten még 30 percig keverjük, miközben a reakclóelegy színe zöldre változik. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, 1 n hidrogén-klorid-oldattal enyhén megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott sárga olajat izopropil-éterből kristályosítjuk. Ilymódon 84%-os Hozammal 0,458 g cím szerinti terméket nyerünk halványsárga kristályos anyag formájában. A kapott terméket THF, metanol, víz elegyből átkristályosítjuk. 0,391 g terméket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 157-158 °C. Rp 0,44 (etil-acetát-benzol= 4:1). IR (KBr, cm’1): 3250 (CONH), 1700 (COOCH3), 1680 (CONH). JH-NMR (DMSO-d6, S): 11,4 (s, 1H, CONH), 11,1 (s, 1H, CONH), 8,7—7,0 (m, aromás hidrogén), 3,85 (s, 3H, COOCH3), 3,80 (s, 3H, 4-CH30), 3,65 (s, 3H, COOCH3), 3,55 (s, 3H, 3-CH30). MS (m/e):587(M+). 17. Példa 2,2’-[[ 1,3-dioxo-2-{ 1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-metilén--l,3-propándiil]-diimino]-biszbenzoesav-dimetil-észter előállítása [48. vegyület] 57,1 mg, 1,43 mmól nátrium-hidrid és 0,5 ml száraz DMF elegyébe 200 mg, 0,48 mmól 42. vegyület I, 5 ml száraz DMF-ban készült oldatát csepegtetjük, és az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 222,9 mg, 0,097 ml, 1,57 mmól metil-jodidot adunk hozzá és szobahőmérsékleten 5,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 50 ml jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk, A szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva 359,8 mg sárga olajat nyerünk. A kapott olajat oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 1% ecetsavtartalmú 1:1 arányú etil-acetát— -benzol elegyet alkalmazunk. Az eluátum első, sárga részéből az oldószert eltávolítva sárga olajat nyerünk, amelyet izopropil-éterrel kristályosítunk. Ilymódon 23%-os hozammal 50 mg cím szerinti vegyületet nyerünk sárga szilárd anyag formájában. A kapott terméket metanol, víz elegyből átkristályosítjuk. Az így kapott termék olvadáspontja 157-158 °C. Rf= 0,66 [etil-acetát-benzol= 1:1 (1% ecetsavtartalmu)]. IR (KBr, cm’1): 3270 (CONH), 1698 (-COOCH3), 1670 (-CÖNH-). *H-NMR (DMSO-dg, Ő): 11,30 (s, 1H, CONH), II, 23 (s, 1H, CONH), 8,80-6,00 (m, aromás hidrogén), 3,78 (s, 3H, N-CH3), 3,70 (s, 3H, -COOCH3), MS (m/e): 461 (M+). A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás adatai, IR és NMR spektruma teljes mértékben megegyezik a 43. vegyület 16. példa szerint metil-jodid, kálium-karbonát rendszerben észterezett termékekének azonos adataival. Az előzőekben ismertetett példákhoz hasonló módon állíthatók elő a következő 1. táblázatban szereplő vegyületek. Valamennyi ismertetett vegyület az S általános képlet alá tartozik. Az (I) általános képben az R1, R9 helyettesítők helyzetét az egyszerűség kedvéért a -CONH-csoporthoz, mint 1-helyzetű csoporthoz viszonyítottuk. Ennek megfelelően a táblázatban szereplő, a helyettesítők helyzetét megadó jelölések gyakran eltérnek a szokásos nomenklatúrá-11 196 170 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
