196170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(1,3-dioxo-1,3-propán-diil)-diimino]-bisz-benzoesav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 <96,170 2 A találmány tárgya eljárás a hialuronidáz-gátló, allergia ellenes, immunmoduláló és fekély ellenes hatású, (I) általános képletd [(l,3-dioxo-l,3-propán-diil)-diimino]-biszbenzoesav-származékok, gyógyászati célra alkalmas sóik és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismeretes, hogy a hialuronidáz az élő szervezetek különböző részeiben szokásosan inaktív állapotban van jelen és a gyulladásos helyeken gyulladást keltő enzimként hat. A hialuronidáznak például jelentős szerepe van az I típusú (a jelölés az angol „immediate” szóból származik) allergiás reakciók kiváltásában, ennek következtében ilyen esetekben célszerűnek tűnik hialuronidáz-gátló gyógyszerek alkalmazása, A szokásos allergia ellenes szerek, például a kiór -feniramin-maleát, [8-(4-klór-fenil)-N,N-dimetil-2- -piridin-propán-amin-maleát], a dinátrium-kromoglikát, a tranilast stb. számos követelménynek nem tesznek eleget, így nemkívánt mellékhatást fejtenek ki, abszorpciójuk perorális adagolás esetén nem megfelelő, terápiás hatásuk nem kielégítő stb. Folyamatosan jelentkezik az Igény olyan fekély ellenes hatású szer iránt is, amelyet hatásmechanizmusa a fekély kauzális kezelésére tesz alkalmassá. Kiváló hialuronidáz-gátló hatással bíró antiallergiás és fekély ellenes hatású szert fejlesztettünk ki annak az elvnek az alapján, hogy a hialuronidáz-inhibitor alkalmas patológiás állapot, például allergiás betegségek kauzális kezelésére. A 7716/1981. számú vizsgálat nélkül közrebocsátott japán szabadalmi bejelentésben 2,2’-[(l-co-dioxo-1 ,co-(l —10 szénatornos)-alkán-diil)-diimino]-bisz-benzoesav agyi érgörcsöt gátló hatását ismertetik. A 13660/1983. számú vizsgálat nélkül közrebocsátott japán szabadalmi bejelentésben az [(l,3-dioxo-l,3- -propán-diil)-diimino]-bisz-benzoesavat ismertetik azoszínezékként. Az Australian Journal of Chemistry 36, 1133—1140 (1983) szakirodalmi helyen a 2,2’-[(1,3-dioxo-2-fenil-metilén-l ,3-propán-diil)-diimino]-biszbenzoesav-dimetil-észtert írják le, mint egy fémekkel komplexet képező anyag köztitermékét. Ezt a dimetil-észtert fenil-metilén-malonsav-diklorid és antranilsav-metil-észter reagáltatásával állítják elő. Ez az eljárás azonban ipari méretekben nem valósítható meg. T. Satoh, H. Kakegawa, Y. Momoi, H. Matsumoto, J. Yoshinaga és J. Riku a VIII. Nemzetközi Orvosi Kémiai Szimpóziumon (Symposium on Medicinal Chemistry, Svédország, 1984. augusztus 27—31.) a 2,2’-[(l,3-dioxo-2-aril-metiIén-l,3-propán-diil)-diimino]-biszbenzoesavat ismertették. A találmány szerint előállított vegyület (I) általános képletében A és B egyike G általános képletű csoport, a másik R5, ahol R4 és R5 együtt vegyértékkötés, és a G általános képletű csoportban Rr jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők hidroxűcsoport és egy 1-4 szénatomos alkoxlcsoport, egy-négy 4-4 szénatomos alkoxlcsoport, 1—4 szénatomos alkilcsoport, oxírángyűrű, di( 1 —4 szénatomos alkil)-amino-csoport, (l' -4 szénatomos alkil)-karbonil-imino-csoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, nltro- vagy cianocsoport, továbbá R1 jelentése naftil-, furil-, tienil-, pirrolil-, (1-4 szénatomos alkil)-pirrolil-, piridil- vagy (1-4 szénatomos alkil)-indolil-csopr>rt • vagy A éí B közül az egyut marogénatom, a másik G képletű csoport, ahol R1, jelentése fenilcsoport, és R* jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, nitrocsoport vagy 1 —4 szénatomos alkoxiesoport, R3 jelentése karboxilcsoport, (1—6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, ftalidil-oxi-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-karbonjl-oxi-l—4 szénatomos-alkoxi)-karbonil-csoport, ftalidilidén-( 1 —4 szénatomos a!koxi)-karbonil-csoport, [(1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi]-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 2-oxo-l,3-díoxolil-(l—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, azzal a megkötéssel hogy ha A és B helyettesítők együtt R -CH= csoportot alkotnak, amelyben R' jelentése a fenti helyettesítő nélküli arilcsoportok valamelyike, és az R2 helyettesítők jelentése hidrogénatom, akkor az R3 helyettesítők jelentése karboxilcsoport vagy a fenti karboxil-funkciós származékok valamelyike a metil-észter jelentés kivételével. Az (I) általános képletű vegyületek a következő eljárásokkal állíthatók elő: valamely (III) általános képletű vegyületet — a képletben A és B jelentése az előzőekben megadott - vagy annak reakcióképes karboxilszármazékát valamely (IV) általános képletű vegyülettel — R2 és R3 jelentése az előzőekben megadott — vagy ezen vegyület reakcióképes aminoszármazékával reagáltatva (I) általános képletű vegyületet - a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott — nyerünk, vagy valamely (Ic) általános képletű vegyületet — a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - vagy annak fémsóját valamely (II) .általános képletű vegyülettel reagáltatva - a képletben R1 jelentése az előzőekben megadott — (Id) általános képletű vegyületté - a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - alakítunk, és kívánt esetben i) valamely (la) általános képletű vegyületet — a képletben R3a karboxilcsoport funkciós származéka, A, B és R2 jelentése az előzőekben megadott - R3a csoportjait karboxilcsoporttá alakítva az (Ib) általános képletű vegyületet nyeljük - ahol a helyettesít fők jelentése az előzőekben megadott - vagy ii) valamely (Id) általános képletű vegyületet — a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott — (le) általános képletű vegyületté — a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - redukálunk, vagy iii) valamely (Ib) általános képletű vegyületet - a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - észterezve (10 általános képletű vegyületet nyerünk — a képletben R3 ° jelentése észterezett karboxilcsoport és A, B és R2 jelentése az előzőekben megadott -vagy iv) valamely (lg) általános képletű vegyületet — a képletben Rla jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, R2, R3, R4 és Rs jelentése az előzőekben megadott — rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó vegyülettel alkilezve (Ih) általános képletű vegyületet nyerünk — a képletben R1*3 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített arilcsoport, R2, R3, R4 és R3 jelentése az előzőekben meg adott - vagy v) valamely (Ii) általános képletű vegyületet - ahol R1 c jelentése pirrolilcsoport, R2, R3, R4 és R5 jelentése az előzőekben megadott — 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyülettel alkilezve (Ij) általá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
