196170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(1,3-dioxo-1,3-propán-diil)-diimino]-bisz-benzoesav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 nos képletű vegyületet nyerünk — a képletben R1 ^ jelentése N-(l—4 szénatomos)-alkil-pirrolíl-csoport, R2, R3, R4 és R5 jelentése az előzőekben megadott. A találmány tárgyát képezi még a hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületet és gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. A találmány tárgyát képezi továbbá az olyan (I’) általános képletü hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is, amelyek képletében mind A, mind B jelentése hidrogénatom és R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy A és B helyettesítők együtt R1 -CH= csoportot alkotnak, ahol R! jelentése helyettesítő nélkül fenücsoport, naftil-, furtl-, tienil-, pirrolil- vagy piridilcsoport, az R2 helyettesítők jelentése hidrogénatom és az R3 helyettesítők jelentése -COOCH3, vagy ezek gyógyászati célra alkalmas bázissal alkotott sói. Az (I’) általános képletű vegyületek körébe tartozó (lm) képletü vegyületek - a képletben a -COOCH3 csoportok a -CONH- csoportokhoz viszonyítva orto-, méta- vagy para-helyzetben lehetnek — többek között a következő eljárásokkal állíthatók elő: a) valamely (II) képletü vegyületet vagy annak reakcióképes karboxilszármazékát metilezőszerrel reagáltatjuk, vagy b) valamely (In) képletű vegyületet vagy annak fémsóját benzaldehiddel reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagul alkalmazott vegyületek közül az (V) általános képletű vegyületek újak, és a következő eljárásokkal állíthatók elő: a) valamely (Ip) általános képletü vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott — dehidrálással (V) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy b) valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R2 jelentése az előzőekben megadott — R -CHO általános képletű vegyülettel — R1 jelentése az előzőekben megadott — reagáltatunk. Az (V) általános képletben R1 jelentése adott esetben helyettesített arilcsoport vagy adott esetben helyettesített heterociklusos csoport, R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, nitro-, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport. A következőkben a leírásban alkalmazott megjelölések magyarázatát ismertetjük. Ha mind A, mind B jelentése hidrogénatom, az (P) általános képlet az (Ic) általános képletnek felel meg. Ha A és B csoportok együtt Rj-CH= általános képletö csoportot képeznek, mind az (I), mind az (P) általános képlet az (I”) általános képletnek felel meg. Ha R4 és R5 együtt egy kémiai kötést alkotnak, az (I”) általános képlet az (Id) általános képletnek felel meg-Ha mind R , mind R jelentése hidrogénatom, az (I”) általános képlet az (le) általános képletnek felel meg. Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Ik) általános képletű vegyületek R helyettesítője 2-6 szénatomos alkoholból a hidroxilcsoport eltávolítása után visszamaradó csoport vagy (t«-7* szénatomos aikanoil-oxi)-, ftalidilén-, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi- vagy 1 -4 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített 2-oxo-l,3-dioxolil-csoporttal helyettesftett 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy ftaíidilcsoport. Az R2 helyettesítő jelentése halogénatomon fluor-, klór- bróm- és jódatomot értünk. R2 helyettesítők 1 —4 szénatomos alkilcsoport jelentésén például mfetil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutilcsoportot értünk. R2 helyettesítők 1—4 sz,énatomos alkoxicsoport jelentésén például az előzőekben ismertetett rövidszénláncú alkilcsoportoknak megfelelő alkoxicsoportokat értjük. Az R3, R3a, és R3*5 csoportok előnyösen a karbamoil-csoporthoz képest orto-helyzetben helyezkednek el. A 2—6 szénatomos alkilcsoport előnyösen lehet 2—5, illetve 2-4 szénatomos alkilcsoport, így például etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, tere butil-, pentil- vagy hexilcsoport. Ha az (1) vagy (F) általános képletű vegyület királis, az (I) vagy (F) általános képletbe e vegyületek valamennyi izomeije és ezek elegye! is beletartoznak. Az (Ik) általános képletű vegyületben a két R helyettesítő jelentése azonos vagy különböző lehet. Ha az R helyettesítők jelentése különböző, az (Ik) általános képletben a -CH=C_^ kettős kötés térbeli helyzete miatt létező mindkét izomert értjük. Ezeken kívül a találmány körébe tartozik minden, a kristály-polimorfizmus folytán létező kristályforma, valamint a vizet vagy oldószert tartalmazó kristályok is. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint a következő módon állítjuk elő. Az (la) általános képletü vegyületeket valamely (III) általános képletű vegyületnek vagy anhak reakcicképes karboxilszármazékának (IV) általános képletü vegyülettel vagy ennek reakcióképes aminoszármazékával történő reagáltatásával állítjuk elő. A (III) általános képletű vegyületek reakcióképes karboxilszármazékaí savhalogenidek, savanhidridek, aktivált észterek és aktivált amidok lehetnek. A savhalogenidek közül leggyakrabban a savkloridokat alkalmazzuk. Savanhidridként például dialkil-foszforsavak vegyes anhidridjeit, dialkil-foszforossavak vegyes anhidridjeit, alkil-karbonsavak vegyes anhidridjeit, alifás karbonsavak vegyes anhidridjeit, alifás karbonsavak, például pivalinsav, triklór-ecetsav vegyes anhidridjeit, stb. alkalmazzuk. Az alkalmazott aktivált észterek közé tartoznak a metil-észterek, etil-észterek, ciano-metil-észterek, p-nitro-fenil-észterek, ciano-metil-észtorek, p-nitro-fenil-észterek, N-hidroxi-szukcinimiddel alkotott észterek stb. Az alkalmazott aktivált amidok közé tartoznak az imidazollal, dimetil-imidazollal vagy triazollal alkotott amidok. Ha a reagáltatást lépésenként végezzük, a két csoport, amely karboxilcsoport vagy annak reakcióképes származéka lehet, előnyösen különböző. A (IV) általános képletű vegyületek reakcióképes aminoszármazékai közé tartoznak az aldehidekkel, például acetaldehiddel, izopentanallal, benzaldehiddel képezett Schiff-bázisok, a szililvegyületekkel, például írimetil-szilil-kloriddal, trimetil-szilil-acetamiddal adott reakciótermékek és a foszforvegyületekkel, például foszfor-trikloriddal, foszfor-oxi-kloriddal adott reakciótermékek. Ha a (III) áltlaános képletű vegyületeket karbonsav 196.170 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
