196167. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6-dialkoxi-antranilsav-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás 5,6-dialkoxi-antranilsavszármazékok előállítására. A találmány szerint előállított helyettesített antranilsav-származékokat a (7) általános képlet ábrázolja. Ebben a képletben X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, így klórvagy brómatom és R1 és R2 jeîentése azonos vagy különböző és jelentésük 1—4 szénatomos alkilcsoport. A helyettesített antranílsav-származékokat az a) reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A képletekben R1, R2 és X jelentése a megadott, R és R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és R4 jelentése n-butil-, szek-butil- vagy terc-butíl-csoport. A találmány szerinti eljárás különböző lépéseiben a termékeket ismert módon izoláljuk. Mint a reakcióvázlatból látható, az 5,6-dialkoxi-antranilsav-származékok szintézisének első lépésében a (2) általános képletű anilidet - a képletben R és R2 jelentése a megadott - anilinből, például a 3,4-dimetoxi-anilinből savhalogeniddel, így pivaloil-bromiddal, pivaloil-kloriddal vagy pivaloíl-fluoriddal, vagy savanhidriddel, így pivalinsavanhidriddel. Ezek a kiindulási vegyületek általánosan ismert szerves kémiai vegyültek. A reakciót megfelelő oldószerben, így metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban folytatjuk le, például bázis, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy trietil-amin jelenlétében. A reakciót mintegy 5 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A kapott (2) általános képletű anilidet — a képletben R1 és R2 jelentése a megadott — ezután szerves lítium reagenssel, így például n-butil-lítiummal, szek-butil-lítiummal vagy terc-butil-lítiummal reagáltatjuk és így a megfelelő dilítiumsót állítjuk elő. A kapott sót ezután in situ reagáltatjuk szén-dioxiddal és így a megfelelő (3) általános képletű 2’-karboxi-3’,4’-dialkoxi-2,2-dialkil-propioanilidet — a képletben R1 és R2 jelentése a megadott — állítjuk elő. A reakciót megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben folytatjuk le, például mintegy —20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A reakciót előnyösen 0 °C hőmérsékleten folytatjuk le. A kapott (3) általános képletű savat — a képletben R1 és R2 jelentése a megadott — ezután észterező reagenssel, így például dimetil-formamid-dialkil-acetáttal, így dimetil-formamid-dimetil-acetáttal, trialkil-orto-formáttal, így trietil-orto-formáttal vagy alkohollal és savas katalizátorral, így etanollal és sósavval vagy kénsawal észteresítjük, például a (4) általános képletű 2’-karboaIkoxi-3’,4’-dialkoxi-2,2- -dia.kil-propío-anüíddé — a képletben R1 és R2 jelentése a megadott. A haiogén-5,6-díalkoxi-antranilsav-származékok előállítására a (4) általános képletű észtert — a képletben R1, R2 és R3 jelentése a megadott — a megfelelő (5) általános képletű halogén-észter-származékká- a képletben R1, R2, R3 és X jelentése a megadott — halogénezzük. A halogénezési lépést megfelelő oldószerben, így metilén-kloridban, kloroformban vagy ecetsavban folytatjuk le például 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A reakcióhőmérséklet előnyösen mintegy 5—10 °C. Halogénezőszerként szulfuril-kloridot, klórt, brómot, N-bróm-szukcínimidct vagy N-klór-szukcinimidet alkalmazhatunk. A (3) általános képletű savat — a képletben R1 és R2 jelentése a megadott — a halogén-sav-származékká is halogénezhetjük és ezt ezután az (5) általános képletű halogén-észter-származékká — a képletben R1, R2, R3 és X jelentése a megadott - észteresíthetjük. A (4) vagy (5) általános képletű észtert — a képletekben R , R2, R3 és X jelentése a megadott — savanhidriddel, így ecetsavanhidriddel, propionsavanhidriddel vagy vajsavanhidriddel a (6) általános képletű N,N-diacil-2-karboalkoxi-3,4-dialkoxi-(6-halgén)-anilín-származékká — a képletben R1, R2, R3 és X jelentése a megadott — alakíthatjuk például megfelelő oldószerben, így ecetsavban, propionsavban vagy vajsavban. A reakciót előnyösei/ az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén folytatjuk le. A (6) általános képletű anilint — a képletben R1, RJ és R3 jelentése a megadott — bázissal, így nátrium-hidroxiddal hidrolizálhatjuk és így a (7) általános képletű helyettesített antranilsav-származékot - a képletben R1, R2 és X jelentése a megadott — állítjuk elő. A találmány szerint előállított helyettesített antranilsav-származékok fontos intermedierek a helyettesített kinazolindion-származékok előállításánál, amelyeket a 653.620. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet. A helyettesített kinazolindion-származékok hasznos szívműködést elősegítő szerek. A találmány szerinti eljárás kiküszöböli a 653.620. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a kinazolindion-származékok előállításánál a regio izomerekkel kapcsolatban fellépő problémákat, ugyanakkor a szintézis út is rövidebb. A találmány szerinti eljárásban a helyettesített antranilsav-származékok előállításánál bizonyos intermedierek új vegyületek. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási vegyületek vagy ismertek vagy könnyen előállíthatok ismert vegyületekből. A következő példák találmányunkat szemléltetik anélkül, hogy találmányunkat ezekre korlátoznánk. 1. példa 3’,4’-Dimetoxi-2,2-dimetil-propioanilid 1(2) általános képletű vegyület/ előállítása 368 g (2,4 mól) 3,4-dimetoxi-anilin /(l) általános képletű vegyület/ 1400 ml metilén-kloridban készített oldatát Darco-val kezeljük 25 °C hőmérsékleten 20 percig. Hyflo-ágyon való szűrés után a reakeióelegyhez 1320 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és a kapott reakcióé legyet lehűtjük, 10 °C hőmérsékletre. Az így kapott reakcióelegyhez pivaloil-kloridot (2,4- mól, 296 ml) adunk egy óra alatt, majd a reakcióelegyet további egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és Darco-val (aktivált csontszén) kezeljük. A kapott metilénkloridos oldatot visszafolyatás közben forraljuk (45 3C) és hozzáadunk 1500 ml heptánt. A kapott reakcióelegyet lehűtjük 30 °C hőmérsékletre és metilén•klorid/heptán 10:90 arányú elegy ét adjuk hozzá 0 °C hőmérsékleten hűtés közben. Szűrés után 467 g (82%) kívánt terméket kapunk, op.: 126—128 °C. NMR (CDCIs) 6: 1,30 (s, 9H, C-CH3), 3,83 (s, 196.167 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
