196163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A hidrogénezést általában katalitikus körülmények között, normálnyomáson és szobahőmérsékleten végezhetjük el. Előnyösen palládium-katalizátorokat (célszerűen „Lindlar”-katalizátorokat, pl. ólommal mérgezett, kalcium-karbonátra felvitt palládiumot) alkalmazhatunk. Oldószerként önmagában ismert módon pl. n-hexánt, metanolt, etanolt, etil-acetátot, benzolt, toluolt, diizopropil-étert alkalmazhatunk és célszerűen 0,1—2% kinolint, illetve piridint vagy tiszta piridint adhatunk hozzá. Az R13 csoportot a következőképpen alakíthatjuk R4 csoporttá: Az Rt 3 helyén levő szabad karboxilcsoportot szokásos módon a kívánt sónak megfelelő gyógyászatiig alkalmas bázissal semlegesíthetjük (előnyösen híg (pl, 1 n) nátrium- vagy kálium-hidroxid-oldattal). A fenti sókat az R|3 helyén észterezett karboxilcsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületekből olymódon állíthatjuk elő, hogy a semlegesítés előtt az észtert elszappanosítjuk, éspedig vizes nátrium-, kálium- vagy lítium-hidroxid-oldattal, célszerűen szobahőmérsékleten, vízzel elegyedő oldószer (pl, metanol, etanol vagy tetrahidrofurán) jelenlétében. A kapott (la) általános képletű észterekből (XI), (XII) vagy (XIII) általános képletű aminokkal — a képletben Rg, R9, r és Y jelentése a fent megadott) vagy (XIV) általános képletű hidroxil-amin-származékokkal — a képletben p és R)0 jelentése a fent megadott — való reagáltatással a megfelelő amidokat, illetve hidroxámsavakat állítjuk elő. Ezek a vegyületek természetesen a szabad karbonsavakból (R3 3 illetve R« jelentése karboxilcsoport) önmagukban ismert módszerekkel vízelvonószerek (pl. diciklohexil-karbodiimid, dimetil-formamid és tionil-klorid elegye stb.) segítségével vagy a közbenső termékként keletkező reakcióképes funkcionális karbonsav-származékokon (pl. vegyes anhidridek, savhalogenidek stb.) keresztül is előállíthatok. Amennyiben a fenti módszerekkel kapott (I), illetve (la) általános képletű vegyietekben R4, illetve R, 3 bázikus csoportot tartalmaz, utóbbit a megfelelő savval végzett semlegesítéssel önmagában ismert módon könnyen savval képezett gyógyászatiig alkalmas sóvá alakíthatjuk. Amennyiben a sóképzést olyan oldószerben végezzük el, amely a képződő sót oldja, a sót célszerűen fagyasztvaszárítással izolálhatjuk vagy megfelelő, az oldószerrel elegyedő és a sót nem oldó folyadék hozzáadásával csaphatjuk ki. •Előnyösen járhatunk el olymódon, hogy a szabad bázist vízmentes kevéssé poláros oldószerben (pl. dietil-éterben oldjuk, a sav éteres oldatát hozzáadjuk és a kristályosítás megindítása céljából pl. n-hexánt vagy petrolétert adunk hozzá. A sót természetesen ezesetben is izolálhatjuk bepárlás (előnyösen vákuumban) útján. A sóképzéshez előnyösen sósavat, bróm-hidrogénsavat, kénsavat, foszforsavat, hangyasavat, ecetsavat, benzoesavat, szalicilsavat, benzol-szulfonsavat vagy gyógyászatiig alkalmas sók készítésére alkalmas más savakat alkalmazhatunk. Az R4, illetve R13 csoport átalakítására szolgáló más módszerek a szakember által jólismertek és kézenfekvők. Így pl. a szabad karboxilcsoportot (különösen ha R3 hidrogénatomtól eltérő jelentésű) diazometánnal vagy diazoetánnal történő kezeléssel könnyen karboxi-metil-, illetve karboxi-etil-csoporttá aikíthatjuk. A (II), illetve (la) általános képletű vegyietek előállításánál felhasznált kiindulási anyagokat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A kiindulási anyagok előállítására szolgáló módszert különösen B, D és E jelentésétől függően választjuk meg. így pl. E helyén -C=C- csoportot és B és D helyén -CH2 -CHj - csoportot tartalmazó (Illa) általános képletű vegyieteket olymódon állíthatunk elő, hogy valamely (IVb) általános képletű vegyületet 1,6-dibróm-hexánnal vagy 1,6-dijód-hexánnal reagáltatunk. Az eljárás során R) 2 helyén bróm- vagy jódatomot tartalmazó (Illa) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót a (IVb) és (111b) általános képletű vegyületek reagáltatásával analóg módon hajthatjuk végre. A (IHb) általános képletű vegyieteket könnyen állíthatjuk elő olymódon, hogy valamely (TVa) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót pl. dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban,, előnyösen agrotikus dipoláros oldószer jelenlétében, kb. —80 C-on, majd 0 °C körüli hőmérsékleten végezhetjük el. Az (V) általános képletű vegyieteket könnyen állíthatjuk elő olymódon, hogy egy fentiek szerint előállított (Illa) általános képletű vegyületet — ahol E jelentése -C=C-, B és D jelentése -CH2 -CH2- és Rj 2 jelentése bróm- vagy jódatom — dimetil-szulfoxidban, 10 °C körüli hőmérsékleten, lítium-acetilid/ /etilén-diamin komplexszel reagáltatunk, majd adott esetben az Rí 1 védőcsoportot lehasítjuk. A (VII) általános képletű vegyieteket könnyen állíthatjuk elő olymódon, hogy deka-l,9-diint valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, szekunder vagy tercier amin (előnyösen trietil-amin) jelenlétében, katalitikus mennyiségű réz(I)jodid és komplex palládium-katalizátor [pl. bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)klorid] hozzáadása mellett, kb. 0-60 °C-on, előnyösen 20 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten. Az (I) általános képletű vegyietek készítésénél felhasznált kündulási anyagok további előállítási eljárásai a technika állása alapján a szakember számára nyilvánvalóak. A kiindulási anyagok egy része továbbá az irodalomból ismert és kereskedelmi forgalomban beszerezhető. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk. A példákban nem törekedtünk maximális kitermelés elérésére. Az összes hőmérséklet korrigálatlan érték. A termékeket olaj alakjában kapjuk, feltéve, hogy mást nem közlünk. Az 1 H-NMR-spektrumokat 60 MHz mellett, a Bruker-cég WP—60 készülékével vettük fel. A spektroszkópiai rezonanciaadatok kémiai eltolódását ppm-ben mértük. A példákban alkalmazott n-butil-lítium-oldat — n-hexánban oldva — 1,6 mól/liter n-butil-lítiumot tartalmaz. Ehelyett természetesen más koncentrációjú és n-hexántól eltérő oldószerekkel képezett oldatokat is alkalmazhatunk. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan az E. Merck (Darmstadt) cég „Kieselgel 60 F 254 HPTLC készlemezei” segítségével követtük nyomon. A felhasznált futtatószert a példákban „(DC:....)” jelzéssel adtuk meg. 196 163 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
