196163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A kromatografálásnál, illetve oszlopkromatografálásnál stacionér fázisként Kieselgel 60-t (0,040— -0,063 mm, gyártó cég: Macherey-Nagel) alkalmaztunk, feltéve, hogy mást nem közlünk. A nagyiéliesítőképcsségü folyadékkromatografálásnál (I1PLC) stacionér fázisként a Macherey-Nagel cég által „Nucleosíl C 18 (10 pm)” jelzéssel forgalombahozott kovasavgélt alkalmaztunk. A példákban szereplő „éter” kifejezésen „dietil-étert”, míg a „petroléter” kifejezésen „50-70 °C forráspontú petrolétert” értünk, feltéve, hogy mást nem közlünk. A kromatográfiás kísérleteknél használt futtatószerek keverési aránya minden esetben „térfogat/ /térfogat” részben értendő. A példákban kapott enantiomer-elegyeket nem választottuk szét, kivéve, ha ezt külön megemlítettük A közölt adatok ilyen esetekben az enantiomer-keverékekre vonatkoznak. „A” referencia példa (Egy 2-oxoalkil-foszfonsav-észter és aldehid Wittig-Horner reakciója, az 5-oxo-3E-decen-l-in előállításának példáján.) 26,7 g (2-oxo-heptil)-foszfonsav-dimetil-észter és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát keverés és száraz nitrogén átvezetése közben 68,8 ml n-butil-lítium-oldattal cseppenként elegyítjük olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet 5 € fölé ne emelkedjék. Az elegyet 15 percen át keverjük és ugyanezen a hőmérsékleten 5,4 g propiolaldehid 250 ml vízmentes dimetoxi-etánnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá, A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az elegyet ecetsav becsepegtetésével semlegesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük, az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-, illetve nátrium-klorid-oldattal kétszer-kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiás úton, 5:1 arányú petroléter-éter eleggyel tisztítjuk. 10,82 g cím szerinti vegyületet kapunk. „B” referencia példa (Kettőskötést és adott esetben hármaskötést tartalmazó keton karbonilcsoportjának redukciója, az 5-hidroxí-3E~decén-l-in előállításának példáján.) 10,51 g 5-oxo-3E-decén-l-in és 175 ml metanolos céruim(UI)klorid (0,4 mól/liter) oldatához szobahőmérsékleten, keverés és száraz nitrogén átvezetése közben óvatosan kis részletekben 2,65 g nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet kb. 30 percen át keverjük, majd 70 ml puffer-oldaí (pH 6) hozzáadásával megbontjuk. Az elegyet 250 ml diklór-metánnal és 50 ml telített kálium-nátrium-tartarát-oldattal elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget kétszer 50 ml diklór-metánnal exíraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal kétszer-kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket osziopkromatográfiás úton 2:1 arányú petroléter-éter eleggyel tisztítjuk. 9,81 g cím szerinti vegyületet kapunk. 6 1 példa 3-( 11 ’-hidroxi-hexadec-9’E-én r,4’,7’-triin r-il)-benzoesav-metil-észter a) 5-(tercier butil-difenil-szilil-oxí)-3E-decén-l-in 18,2 ml tercier butil-difenil-klór-szilánt 0 °C-on keverés és száraz nitrogén átvezetése közben 8,83 g 5-hidroxi-3E-decén-l-in („B” referencia példa) és 4,77 g Imidazol 60 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatához csepegtetünk. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk és egymásután vízzel, telített nátrium-hídrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid -oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat oszlopkromatográfiás úton 10:1 arányú petroléter-toluol eleggyel tisztítjuk. 19,48 g cím szerinti vegyületet kapunk. 1H-NMR (CDClj): 0,63-1,65 (m, 11H), 1,10 (s, 9H), 2,80 (d, 1H), 3,95-4,36 (m, 1H), 5,23-6,33 (m, 2H), 7,05-7,75 (m,10H). b) l-(p-toluol-szulfonil-oxí)-9-(tercier butil-difenil-szilil-oxi)-7E-tetradecén-2,5-diin 0. 316 g magnéziumforgácsból és 0,93 ml etil-bromidból 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban száraz nitrogén átvezetése közben Grignard-oldatot készítünk. Az oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten 3,91 g 5-(tercier butil-difenil-szilil-oxi)-3E-decén-l-in és 10 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 25 C fölé ne emelkedjék. Az elegyet további 15 percen át keverjük, a sárga színű oldatot fecskendőbe felszívjuk, majd keverés és száraz nitrogén átvezetése közben 5,92 g 1,4 bisz(p-toluol-szulfonil-oxi)-2-butin [Eglington G. és tsai: J. Chem, Soc. 3650, /1950/Ï 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett, kb. 50 mg réz(T)cianidot is tartalmazó oldatához csepegtetjük, 30 C-ot meg nem haladó hőmérsékleten, A reakcióelegyet további 30 percen át keverjük, majd 20 ml telített ammonium klorid-oldat és 40 ml éter elegyébe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat (7,64 g) oszlopkromatográfiás úton, 7:3 arányú petroléter-éter eleggyel tisztítjuk. 2,86 g cím szerinti vegyületet kapunk. f H-NMR (CDClj): 0,60-1,60 (m, 11H), 1,10 (s, 9H), 2,43 (s, 3H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,96-4,30 (ni, 1H), 4,56-4,73 (t, 2H), 5,16-6,20 (m, 2H), 7,03-7,83 (m, 14H)c) 3-[ll’-(tercier butil difenil-sziIil-oxi)-hexadec-9’E-én-l ’,4',7'-tríin-l ’-ilj-benzoesav-metil-észter 1. 1,40 g 3-etinil-benzoesav-metil-észtert [J. Org. Chem. 31, 2585 /1966/] 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz száraz nitrogén-atmoszférában óvatosan 0—2 °C-on óvatosan 12,79 ml frissen elkészített tetrahidrofurános etil-magnéziumbromid-oldatot (0,833 mól/liter) adunk. A Grignard-oldat hozzáadása után az elegyet jégfíirdőn 90 percen át keverjük. A reakcióelegyhez előbb 0,20 g réz(l)bromidot, majd 30 perc alatt 2,68 g, az lb) példa szerint előállított termék 16 ml vízmentes tetrahidro>96.163 5 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60
