196163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 azzal a feltétellel, hogy R7 kationtól eltérő jelentésű és az R4 csoportban adott esetben szereplő bázikus csoportok nem lehetnek só-formában jelen -, vagy b) E) és a definíciónak megfelelően A) helyén -C=C- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (Illb) általános képletű vegyületet - a képletben RJ2 és Rl3 jelentése a fent megadott - valamely (IVb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Rj, R2, Ri I és Me jelentése a fent megadott - és ílymódon egy (II) általános képletű vegyületet állítunk elő — a képletben B, D, E, Rí, R2, R11 és R13 jelentése a fent megadott. Me helyén lítiumatomot tartalmazW (IVa), illetve (IVb) általános képletű vegyületek felhasználása esetén a reakciót előnyösen kb. —80 °C és kb. 0 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Me helyén BrMg- vagy IMg- csoportot tartalmazó (IVa), illetve (IVb) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén előnyösen kb. +5 °C és kb. +25 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Oldószerként inert oldószereket (pl. alifás szénhidrogéneket vagy előnyösen vízmentes étereket, pl. díetil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt stb.) alkalmazunk. Különösen Me helyén lítiumatomot tartalmazó kiindulási anyagok esetében célszerűen olymódon járhatunk el, hogy a (IVa), illetve (IVb) általános képletű vegyület fenti oldószerrel képezett oldatához lassan hozzáadjuk a (Illa), illetve (IIíb) általános képletű vegyületnek hexametil-foszforsav-triamiddal, l,3-dimetil-tetrahidro-2(lH)-pirimídonnal, 1,3-dimetil-2-imidazolidinonnal vagy pl. N,N,N’,N’-tetraetil-szulfamiddal, illetve megfelelően dipoláros aprotikus oldószerrel képezett oldatát. A reakciót célszerűen katalitikus mennyiségű réz(I)halogenid, réz(I)cianid vagy más réz-só jelenlétében hajthatjuk végre. A találmányunk tárgyát képező eljárás során (azaz a korábbi és ezután ismertetésre kerülő eljárás-lépéseknél) célszerűen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben az adott esetben jelenlevő kettőskötések konfigurációja a végtermékben kívántnak felel meg. Ezáltal könnyebben végezhető el az izomerek szétválasztása olyan esetekben, amikor az utolsó lépésben további kettőskötést viszünk be a molekulába és ez nem egységes konfigurációjú. Az izomerek szétválasztását önmagukban ismert módszerekkel (pl. oszlopkromatográfiás úton) végezhetjük el. A kapott (II) általános képletű vegyületből az R, i csoportot önmagában ismert módon hasítjuk le. Az Rn helyén álló tetrahidro-piran-2-il-csoportot előnyösen metanolos vagy etanolos oldatban, katalitikus mennyiségű piridinium-toluol-4-szulfonát jelenlétében, kb. 50—60 DC-on hasíthatjuk le. Az Rn helyén levő tercier butil-dimetil- vagy -difenil-sziÜl-csoport eltávolitását előnyösen tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal inert oldószerben (pl. tetrahidrofuránban, díoxánban, dietil-éterben, düdór-metánban stb.) vagy etanolban oldott klór-hidrogénnel szobahőmérsékleten végezhetjük el. R3 helyére az acetil- vagy propionilcsoportot önmagában ismert módon, pl. piridines ecetsav- vagy propionsavanhidrid-oldattal vagy acetil- vagy propionil-kloriddal savmegkötőszer jelenlétében vihetjük be. A fenti módon (la) általános képletű vegyületet állítunk elő - a képletben Ri~R3, R13, B, D és É jelentése a fent megadott. c) Azokat az (la) általános képletű vegyületeket, amelyekben E jelentése -C=C- és B és D jelentése -CHj-CHj-, olymódon is előállíthatjuk, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben Rj és Rj jelentése a fent megadott és Rí4 jelentése hidrogénatom vagy R] t jelentésével azonos — valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Rj., jelentése a fent megadott és Rj s jelentése bróm- vagy jódatom — kb. —10 °C és +80 °C közötti hőmérsékleten folyékony szekunder vagy tercier amin (előnycsen 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó dialkil- vagy trialkil-amin, pirrolidin vagy piperidin) jelenlétében, katalitikus mennyiségű [a beadagolt (V) általános képletű vegyületre vonatkoztatva kb. 0,01—1 mól%] komplex palládium-katalizátor [előnyösen bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)klorid vagy -acetát vagy tetra-bisz(trifenil-foszfin)-palládium] és adott esetben katalitikus mennyiségű réz(I)jodid jelenlétében, kb. 0—75 °C-on. Hymódon egy (Ha) általános képletű vegyületet kapunk— a képletben R,, R2, Rí3 és RJ4 jelentése a fent megadott —, amelyből a hidrogénatomtól eltérő jelentésű R14 csoportot a fentiekben a (II) általános képletű vegyületnek az (la) általános képletű vegyületté történő átalakításánál ismertetett módon lehasítjuk és kívánt esetben egy R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyület hídroxilcsoportjára a fentiekben megadott módon acetil- vagy propionilcsoportot viszünk be. A fenti módon (la) általános képletű vegyülethez jutunk. Az (la) általános képletű vegyületeket továbbá olymódon is előállíthatjuk, hogy d) valamely (VII) általános képletű vegyületet — a képletben Rj 3 jelentése a fent megadott — tercier amin (előnyösen 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó trialkil-amin) jelenlétében, a 2. reakciónál, az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reagáltatására megadott körülmények között, valamely (VIII) általános képletű vegyülettel — a képletben R’2 jelentése a hidrogénatom kivételével azonos R2 jelentésével és Rié klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel — reagáltatunk és (IX) általános képletű vegyülethez jutunk — a képletben R13 és R'2 jelentése a fent megadott. Redukció útján a (IX) általános képletű vegyületből — adott esetben R3 helyén levő hidrogénatom helyére megfelelő csoport bevitele után - a megfelelő (la) általános képletű vegyületet nyerjük — ahol R2 és adott esetben Rj hidrogénatomtól eltérő jelentésű. A (IX) általános képletű vegyület redukcióját fém-bór-hidridekkel (pl. cink-bór-hidriddel vagy — előnyösen — nátrium-bőr-hidriddel), előnyösen cérium(III)klorid jelenlétében, metanolban, etanolban vagy dimetoxi-etánban, víz jelenlétében, kb. —20 ’C és +30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen +20 °C körüli hőfokon végezhetjük el. Az (I) általános képletű vegyületeket olymódon állítjuk elő, hogy az a), 2) vagy 3) eljárás szerint előállított (la) általános képletű vegyületben az Rí 3 csoportot a kívánt R4 csoporttá alaídtjuk és kívánt esetben egy vagy több hármaskötést (kivéve ha A és E egyaránt -C=C-csoportot képvisel) kettőskötéssé hidrogénezünk. 196.163 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
