196123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitumor hatású antraciklin-glikozidot tartalmazó injektálhato oldat előállítására
1 2 196.123 6. táblázat Kezdeti értékek Koncentráció: 1,9,32 mg/ml pH= 2,96 A minta relatív %-os hatóanyagtartalma: 100,0 Hőmérséklet Idő 4 °C 35 °C 45 °C 55 °C (hét) Konc. mg/ml Rel.%-os Konc. Hatóanyag- mg/ml tartalom Rel.%-os Konc. Hatóanyag mg/ml tartalom Rel.%-os Konc. Hatóanyag- mg/ml tartalom Rel.%-os Hatóanyagtartalom 1 20,1 103,5 19,14 99,1 17,34 89,8 15,57 80,6 2 19,20 99,2 15,77 81,6 12,94 67,0 3 18,06 93,5 14,85 76,9 11,61 60,1 4 20,03 103,7 17,81 92,2 13,78 71,3 8 19,99 103,5 t9 o (nap) Arrhenius egyenlettel extrapolálva: t90 4°C-on =1310 nap t9o8°C-on= 770 nap 30 Hasonló stabilitási adatokat figyelhetünk meg 4’-epi-doxorubicint vagy 4’-dezoxi-doxorubicint hidrogén-klorid só formájában tartalmazó 20 mg/ml koncentrációjú oldatok esetében is. 7. példa összetétel 80 fiola esetén (1 fiola esetén) Doxorubicin hidroklorid 0,80 g (10,0 mg) Etanol 0,12 g 0,5 ml) 0,1 n sósav pH= 3-ig (pH= 3-ig) Injekciós készíményekhez való víz 0,401-ig (5,0 ml-ig) A 0,80 g doxorubicin hidrokloridot - a nítrogéngáz átbuborékoltatással légtelenített víz 90%-ában feloldjuk. Keverés és nitrogén átbuborékoltatás közben etanolt adunk hozzá. Ezután cseppenként annyi 35 0,1 n sósavat adunk az oldathoz, ami a pH= 3 érték beállításához szükséges. Végül jégtelenített vízzel 0,40 1 végtérfogatig feltöltjük. Az oldatot átszűrjük egy 0,22 p-os mikropórusos membránon, nitrogén nyomás alatt. 5 ml-es mennyiségeket 5/7 ml-es I-színtelen típusú üvegfiolákba töl- 40 tünk. A fiolákat ezután teflonbevonatú klórbutilkaucsuk dugókkal és alumínium kupakokkal lezárjuk. Mérjük a fiolákba töltött oldatok stabilitását. A fiolákat 55 °C, 45 °C és 35 °C hőmérsékleten (gyorsított stabilitás vizsgálat) és 4 °C hőmérsékleten tárol- 4c juk. 55 °C-on 3 hétig, 45 és 35 °C-on 4 hétig, 4 °C-on 12 hétig. A HPLC-vel kapott stabilitási adatok a 7. táblázatban láthatók.
