196123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitumor hatású antraciklin-glikozidot tartalmazó injektálhato oldat előállítására

1

2

196.123 7. táblázat

Kezdeti értékek

Koncentráció : 1,979 mg/ml pH= 3,11

A minta relatív %-os hatóanyagtartalma: 100,0

Hőmérséklet

Idő

(hét) 4 °C 35 °C 45 °C 55 °C

Konc.

mg/ml

Rel. %-os Hatóanyagtartalom

Konc.

mg/ml

Rel. %-os Hatóanyagtartalom

Konc.

mg/ml

Rel .%-os Konc. Hatóanyag- mg/ml tartalom

Rel. %-os Hatóanyag tartalom

1.

2,010

1,016

1,965

99,3

1,947

98,4

1,750

88,4

2.

1,957

98,9

1,910

96,5

1,645

83,1

3.

1,895

95,8

1,737

87,8

1,356

68,5

4.

1,927

97,3

1,818

91,9

1,678

84,8

8.

12. 1,939 97,9

t90 (nap) Arrhenius egyenlettel extrapolálva: t90 4°C-on= 1270 nap t90 8°C-on= 780 nap

Hasonló stabilitási adatokat kaphatunk doxorubicin hidroklorid 5 mg/ml koncentrációjú oldata, vagy 4’-epi-doxorubicin, 4’-dezoxi-doxorubicin, 4’-dezoxi-4’-jód-doxorubicin, daunorubicin, vagy 4’-demetoxi-daunorubicin hidroklorid sók 2 mg/ml és 5 mg/ml koncentrációjú oldatai esetében is.

8. példa

összetétel

80 fiola esetén

(1 fiola esetén)

Doxorubicin

hidroklorid

8,000 g

(100,00 mg)

N,N-dimetil-acetamid

0,0601

(0,75 ml)

Propilénglikol

0,048 1

0,60 ml)

Etanol

0,0121

(0,15 ml)

0,1 n sósav

pH= 3-ig

(pH= 3-ig)

Injekciós készít-0,4001-ig

(5,00 ml-ig)

ményekhez való víz

A 8,000 g doxorubicin hidrokloridot a nitrogén átbuborékoltatással légtelenített víz 90 %-ában feloldjuk. Ezt követően keverés és- nitrogén átbuborékoltatás közepette hozzáadjuk az N,N-dimetil-acetamidot, propüénglikolt és az etanolt. Ezután sósav cseppenként való beadagolásával beállítjuk a pH-t pH= 3 értékre. Végül légtelenített víz hozzáadásával beállítjuk a 0,4001-es végtérfogatot.

Az oldatot átszűijük egy 0,22 p-os mikropórusos membránon, nitrogén nyomás alatt. 5 ml-es mennyiségeket 5/7 ml-es I-színtelen típusú üvegfiolákba töltünk. A fiolákat ezután teflonbevonatú klórbutilkaucsuk dugókkal és alumínium kupakokkal lezár-" juk.

Méijük a fiolákba töltött oldatok stabilitását. A fiolákat 55 °C, 45 °C és 35 °C hőmérsékleten (gyorsított stabilitás vizsgálat) és 4 °C hőmérsékleten tároljuk. 55 °C-on 3 hétig, 45 és 35 °C-on 4 hétig, 4 °C-on pedig 8 hétig.

A HPLC-vel kapott stabilitási adatok az alábbi 8. táblázatban láthatók:

11