196123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitumor hatású antraciklin-glikozidot tartalmazó injektálhato oldat előállítására
1 2 196.123 1. táblázat Kezdeti értékek Koncentráció: 1,992 mg/ml pH= 3,0 A minta relatív %-os hatóanyagtartalma: 100,0 Idő (hét) 4 °C Hőmérséklet 35 °C 45 °C 55 °C Konc. mg/ml Rel. %-os Hatóanyagtartalom Konc. mg/ml Rel. %-os Konc. Hatóanyag- mg/ml tartalom Rel.%-os Konc. hatóanyag- mg/ml tartalom Rel. %-os hatóanyagtartalom 1. 1,995 100,2 1,952 98,0 1,919 96,3 1,493 75,0 2. 1,889 94,8 1,851 92,9 1,036 51,9 3. 1,876 94,2 1,565 78,6 0,730 36,7 4. 1,979 99,4 1,808 90,8 1,393 69,9 8. 12. 1,972 99,0 t90 (nap) extrapolálva az Arrhenius egyenlettel: t90 4°C-on= 3970 nap t9 o 8°C-on= 2000 nap Hasonló stabilitási adatok figyelhetők meg olyan adatok esetében is, amelyek doxorubicin hidrokloridot 5 mg/ml koncentrációban, vagy 4’-epi-doxorubi- 35 cint, 4’-dezoxi-doxorubicint, 4’-dezoxi-4’-jód-doxorubicint, daunorubicint vagy 4-demetoxi-daunorubicint tartalmaznak hidroklorid só formájában 2 mg/ml és 5 mg/ml koncentrációban. 2. példa 40 összetétel 80 fiola esetében (1 fiola esetében) Doxorubicin hidroklorid 8,0 g (100 mg) 45 0,1 n sósav pH= 3 eléréséig szükséges mennyiségben (pH=3-ig) Injekciós készítményekhez való víz 0,4-1-ig (5 miig) 50 A 8,0 g doxorubicin hidrokloridot a szükséges nitrogéngáz átáramoltatásával légtelenített víz 90%-ban feloldjuk. Ezután cseppenként adjuk az oldathoz a sósavat, a pH=3 érték eléréséig. Végül hozzáadjuk a 0,4 1-es végtérfogat eléréséhez szükséges légtelenített vízmennyiséget. Az oldatot nitrogén nyomás alatt átszűijük egy 0,22 p-os mikropórusos membránon. Az oldat 5 ml-es térfogatait 5/7 ml-es I-színtelen típusú üvegampullákba töltjük. Ezt követően a fiolákat teflon bevonatú klórbutilkaucsuk dugókkal, majd alumínium kupakokkal lezárjuk. Mérjük a fiolákban lévő oldatok stabilitását. A fiolákat 55 °C, 45 °C és 35 °C (gyorsított stabilitási vizsgálatok), továbbá 4 °C hőmérsékleten tároljuk. 55 u-on 4 hétig, 45 és 35 °C-on 4 hétig, 4 °C-on pedig 12 hétig. A HPLC-vel kapott stabilitási adatokat az alább következő 2. táblázatban láthatjuk. 5
