196123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitumor hatású antraciklin-glikozidot tartalmazó injektálhato oldat előállítására

1

2

196.123

A bomlási folyamatra vonatkozó Arrhenius egyenletet a vizsgálatban figyelembe vett hőmérsékleten kapott Kob értékekből számítottuk^ (40. táblázat). Az egyenlettel kiszámítottuk a 4 °C-ra, 8 °C-ra, 15 °C-ra és 27 °C-ra vonatkozó pszeudo-elsőrendű reakciók sebességi konstansait és a várható tárolhatóságot is (toQ%) ugyanezeken a hőmérsékleteken.

A 43. táblázatban a ton% becslés azt mutatja, 5 hogy hűtőszekrényben, 2 C es 8 °C közötti tárolásnál jó eltarthatóság érhető el a 2 mg/ml koncentrációjú, pH= 3 értékű, 5% dextrózt tartalmazó vizes oldatos doxorubicin.HC1 esetében.

42. táblázat

Doxorubicin.HC1 2 mg/ml koncentrációjú (pH= 3) 5% dextrózt tartalmazó oldatának gyorsított stabilitási adatai különböző időközökben és hőmérsékleteken

Tárolási

körűimé-Vizsgálatok

Idő (nap)

nyék

0

2

4

6

8

11 14 17

21

28

35 °C

Doxorubicin.HCl

hatóanyagtart.

mg/ml

2,114

2,044

2,034

2,015

1,934

1,859

%-os stabilitás

100,0

96,7

96,2

53,3

91,5

87,9

pH

3,02

2,98

2,94

2,95

2,90

2,94

45 °C

Doxorubicin.HCl

hatóanyagtart.

mg/ml

2,116

1,940

1,870

1,684

1,510

1,410

%-os stabilitás

100,0

91,8

88,5

79,7

71,5

66,7

pH

3,02

2,97

2,98

2,95

2,96

2,95

55°C

Doxorubicin.HCl

hatóanyagtart.

mg/ml

2,114

1,718

1,415

1,112

0,957

0,796

%-os stabilitás

100,0

81,3

66,9

52,6

45,3

37,7

PH

3,02

2,95

2,92

2,99

2,91

2,95

60 °C

Doxorubicin.HCl

hatóanyagtart.

mg/ml

2,114

1,752

1,393

1,176

0,925

%-os stabilitás

100,0

82,9

65,9

55,7

43,8

pH

3,02

2,96

2,98

2,96

2,97

43. táblázat

Doxorubicin.HCl 2 mg/ml koncentrációjú oldata (pH= 3) Arrhenius közelítés. Pszeudo-elsőrendű sebességi konstansok,

Arrhenius egyenlet, számított . Pszeudo-elsőrendű sebességi konstansok, eszlelt értékek (Kobs)

Hőmérséklet Kobs.103 (1/nap) Korrelációs

koefficiens

Hőmérséklet

K. 103 (1/nap)

*90%

(nap)

95% megbízhatósági határok

4 °C

0,0326

3,218

(1,463-7,082)

8 °C

0,0645

1,628

( 792-3,344)

15 °C

0,203

516

( 281-949 )

27 °C

1,283

82

( 53-128 )

35 "C

4,190

0,990

45 °C

14,55

0,995

55 °C

58,11

0,998

60 °C

102,6

0,999

Arrhenius egyenlet

a 35 °C-os, 45 °C-os,

55 °C-os,

és 60 °C-os sebességi konstansokból:

lnKobs = ~ 13T66 + 37>56 Korrelációs koefficiens = 0,9993

, Pszeudo-elsőrendű sebességi konstansok, számított értékek (K)

19. példa

Doxorubicin.HCl oldatok hosszúlejáratú stabilitásának adatai pH= 3,7 értéknél

Doxorubicin.HCl steril vizes, 2 mg/ml koncentrációjú oldatát készítjük el, amely 0,9 tömeg% nátrium-ídoridot tartalmaz (TF/23256 adag, 10 mg). Az oldat pH-ját pH= 3,7 értékre állítjuk 0,1 n sósavval. Az oldat különböző tárolási hőmérsékleteken mért stabilitási adatai a 44. táblázatban láthatók.

55

60

32