196123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitumor hatású antraciklin-glikozidot tartalmazó injektálhato oldat előállítására

1

2

196.123

40. táblázat

Doxorubícin-HCl 2 mg/ml koncentrációjú 0,9%- nátrium-kloridot tartalmazó vizes oldatának gyorsított stabilitási adatai különböző időkben és hőmérsékleteken mérve

Tárolási

körülmények

Vizsgálatok

0

1

2

3

4

8

11

14

21

28

35 °C

Doxorubicin.HCl

hatóanyagtart.

mg/ml

%-os stabilitás pH

2.061

100,0

3,05

2.045

99,2

2,98

1.946

94,4

2,92

1.932

93,7

2,92

1.852

89,9

2,98

45 °C

Doxorubicin.HCl

hatóanyagtart.

mg/ml

%-os stabilitás pH

2.061

100,0

3,05

1.996

96,8

2,98

1.724

83,6

2,97

1.517

73,6

2,98

1,344

65,2

2,93

55 °C

Doxorubicin.HCl

hatóanyagtart.

mg/ml

stabilitás

pH

2,061

100,0

3,05

1,450

70,4

2,90

1,066

51,7

2,97

0,900

43,7

2,96

60 °C

Doxorubicin.HCl

hatóanyagtart.

mg/ml

%-os stabilitás pH

2,061

100,0

3,05

1,742

84,5

2,97

1,481

71,9

2,96

1,290

62,6

2,98

1,050

50,9

2,96

.4L táblázat 18. példa

Doxorubicin.HC1 2 mg/ml koncentrációjú 0,9%-os nátrium-kloridos vizes oldata, pH= 5. Arrhenius közelítés. Pszeudo-elsőrendű sebességi konstansok, Arrhenius egyenlet, számított .Pszeudo-elsőrendű sebességi konstansok, megfigyelt értékek (Kobs)

Hőmérséklet

^obs1°3(1/naP)

Korrelációs

koefficiens

25°C

3,89

0,965

45°C

21,61

0,987

55°C

75,90

0,996

60°C

164,9

0,998

. Arrhenius egyenlet a 35 °C-os, 45°C-os, 55°C-os és 60 °C-os sebességi konstansokból

ln K,

obs:

15100

T

43,53

korrelációs koefficiens= 0,9986

. Pszeudo-elsőrendű sebességi konstansok, számított értékek (K)

Hőmér- K . 103 190% 96%-os

séklet (1/nap) (nap) megbízhatósági

határok

4 °C

0,017

6,166

(1,670- 22,756)

8 °C

0,037

2,838

( 861- 9,351)

15 °C

0,137

768

( 281- 2,105)

27 °C

1,112

( 45-197 )

Doxorubicin.HC1 2 mg/ml koncentrációjú, steril vízben készült 5s% dextrózt tartalmazó 35 (pH= 3,0) oldatának tárolhatósági becslése

Doxorubicin.HCl-ot feloldunk 2 mg/ml koncentrációban, 5s% dextrózt tartalmazó injekciós készítményeknél használható vízben és az oldat pH-ját . - 0,5 n sósavval pH= 3-ra állítjuk be. Az oldatot átszűrjük egy 0,22 pm-es mikropórusos membránon nitrogén nyomás alatt. 5,0 ml-es alikvot mennyiségeket tárolunk:

a) 60 °C-on 8 napig,

b) 55 °C-on 28 napig,

45 c) 45 °C-on 28 napig és

d) 35 °C-on 28 napig 8 ml térfogatú üvegfiolákban (I-típusú), melyeket teflonbevonatú klórbutilkaucsuk dugókkal és alumínium zárókupakokkal zárunk le. A fiolákat meghatározott időnként doxorubicin.HC1 és pH szempontjából analizáljuk, a mérések eredmé- 50 nyei a 39. táblázatban láthatók.

A maradó doxorubicin.HCl koncentráció logaritmusát ábrázoltuk az idő függvényében, s lineáris öszszefüggést találtunk. Ez azt jelzi, hogy a gyógyszef bomlását pszeudo-elsőrendű kinetika kíséri konstans pH-nál és hőmérsékleten. A bomlásra vonatkozó 55 észlelt sebességi konstansokat (K0bs) a mar ismert módon, a doxorubicin.HCl maradó koncentráció természetes logaritmusa (/Dx/j) idő függvényében felvett görbéjének lineáris regressziós analízisével, a már ismertetett egyenlet felhasználásával számítottuk ki:

60 ln(Dx)t= ln(Dx)0-Kobs .t

31