196123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitumor hatású antraciklin-glikozidot tartalmazó injektálhato oldat előállítására
1 2 196.123 üvegfiolákban (I-típusú üveg, 8 ml-es térfogatú fiola, teflonbevonatú ldórbutilkaucsuk dugó, alumínium zárókupak). Mindegyik oldatot előre meghatározott időpontbokban analizáljuk, meghatározzuk a doxorubicin.hidroklorid tartalmat és a pH-t. Az eredményeket a 15., 16. és 17. táblázatokban adjuk meg. A táblázatokban a doxorubicin.hidroklorid koncentrációk, az 55 °C-on mért %-os stabilitások láthatók, különböző pH értékeknél és tárolási időknél, steril vizes, 5%-os dextrózos és 0,9%-os sóoldatokban mérve. Az alábbiakban minden táblázatban és példában a doxorubicin.hidroklorid elnevezésre a doxorubicin. .HCl jelölést alkalmazzuk. A doxorubicin.HCl hatóanyagtartalom értékek három különböző mérés átlagából adódnak. A méréseket USP nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) módszerre] (USP XXI) végeztük. A pszeudo-elsőrendű bomlási sebességi konstanst (Kpbs) minden pH értéknél a következő egyenlet alapján számítottuk ki, a doxorubicin HCl időtől függő maradó koncentrációja (/Dx/t) természetes alapú logaritmusának lineáris regressziós analízisével: 5 ln(DX)t=ln(Dx)0-K0bs.t A 18., 19. és 20. táblázatok a doxorubicin-HCl bomlási kinetikájára vonatkozó észlelt sebességi konstansokat (Kphs) tartalmazzák 55 °C hőmérsékleten, 1Q különböző pH értékeknél steril vizes, 5%-os dextróz- 1U és 0,9%-os só-oldatokban mérve. Az 1., 2. és 3. ábrákon a K0bs—pH görbéket láthatjuk, az előbb említett körülmények között mérve. A 14-19. táblázatok és az 1-3. görbék adatai alapján nyilvánvaló, hogy a 2 mg/ml koncentrációjú ] c doxorubicin-HCl oldatok 55 °C-on jó stabilitást mutatnak, 2,5-4,0 pH értékeken, pH= 3,0-3,5 értékeken pedig stabilitásuk maximális, mindhárom közegben. A stabilitásban gyakorlatilag nincs különbség akkor sem, ha az oldatok ionos ionizáló szert (például nátrium-klorídot) vagy nem ionos tonizáló 20 szert (dextrózt) tartalmaznak. 14.táblázat Steril vízben készült 2 mg/ml koncentrációjú doxorubicin.HCl oldatokban mért gyorsított (55 °C) stabilitási adatok különböző pH értékeknél Pufferek Vizsgálatok 0 8 16 idő (óra) 24 48 72 120 pH 2,0 Doxorubicin.HCl glicin-HCl hatóanyagtart alom mg/ml 2,022 1,892 1,669 1,554 1,145 0,801 %-os stabilitás 200,0 93,6 82,6 76,9 56,6 39,6 pH 2,00 2,01 2,02 2,01 2,01 2,02 pH 2,5 Doxorubicin-HCl glicin-HCl hatóanyagtartalom mg/ml 1,992 1,926 1,835 1,718 1,557 1,000 %-os stabilitás 100,0 96,7 92,1 86,2 78,2 50,2 pH 2,51 2,50 2,50 2,52 2,51 2,52 pH 3,0 Doxorubicin.HCl glicin-HCl hatóanyagtartalom mg/ml 2,003 1,958 1,881 1,831 1,696 1,525 1,258 %-os stabilitás 100,0 97,8 93,9 91,4 84,7 76,1 62,8 pH ,3,00 3,03 3,02 3,02 3,01 3,02 3,00 pH 3,5 Doxorubicin.HCl formiát hatóanyagtartalom mg/ml 2,035 1,950 1,887 1,840 1,650 1,438 1,241 %-os stabilitás 100,0 95,8 92,7 90,4 81,1 75,6 61,0 PH 3,51 3,51 3,51 3,51 3,52 3,52 3,51 pH 4,0 Doxorubicin.HCl acetát hatóanyagtartalom mg/ml 2,032 1.788 1.681 1.561 1,167 %-os stabilitás 100,0 88,0 82,7 76,8 57,4 pH 4,00 4,00 4,04 4,02 4,02 pH 5,0 Doxorubicin.HCl acetát hatóanyagtartalom mg/ml 2,019 1,823 1,688 1,512 1,060 %-os stabilitás 100,0 90,3 83,6 74,9 52,5 P» 5,03 5,05 5,04 5,04 5,05 17
