196123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitumor hatású antraciklin-glikozidot tartalmazó injektálhato oldat előállítására

1

2

196.123

12. táblázat

Kezdeti értékek

Koncentráció: 1,907 mg/ml pH=3,07

A minta relatív %-os liatóanyagtartalma: 100,0

Hőmérséklet

Idő 4°C 35°C 45°C 55°C

(hét)

Konc.

mg/ml

Rel.%-os Konc. Hatóanyag- mg/ml tartalom

Rel.%-os Konc. Hatóanyag mg/ml tartalom

Rel.%-os Konc. Hatóanyag- mg/ml tartalom

Rel.%-os

Hatóanyagtartalom

1

1,871

98,1

1,797

94,2

1,668

87,5

1,484

77,8

2

1,710

89,7

1,608

84,3

1,237

64,9

3

1,739

91,2

1,551

81,3

1,007

52,8

4

1,873

98,2

1,693

88,8

1,453

76,2-t9 o (nap) Arrhenius egyenlettel extrapolálva: t90 4°C-on =1130 nap t90 8°C-on = 680 nap

Hasonló stabilitási adatok láthatók doxorubicin hidroklorid 5 mg/ml koncentrációjú oldata, vagy 4’-epi-doxorubicin, 4’-dezoxi-doxorubicin, 4’-dezoxi-4’-jód-doxorubicin, daunorubicin vagy 4- demetoxi-daunorubicin hidroklorid sók 2 mg/ml és 5 mg/ml koncentrációjú oldatai esetében is.

13. példa

összetétel 80 fiola esetében (1 fiola

esetében)

13. táblázat

Kezdeti értékek Koncentráció: 2,039

mg/ml

pH- 3,06

A minta relatív %-os hatóanyagtartóima: 100,0 Idó'

Hó'mérséklet

(hónap)

4 °C

8 C

Konc.

Rel.%-os

Konc- Rel.%-os

mg/ml

hatóanyagmg/ml hatóanyagtartalom

tartalom

Doxorubicin

hidroklorid

0,8 g

(10 mg)

0,1 n sósav

pH= 3-ig

(pH= 3-ig)

40

Injekciós készítményekhez való víz

0,4 1-ig

(5 mi ig)

A 0,8 g doxorubicin hidrokloridot feloldjuk a nitrogéngáz átbuborékoltatással légtelenített víz 90%ában. Ezután cseppenként hozzáadjuk a pH=3 érték beállításához szükséges sósavmennyiséget. Végül légtelenített vízzel beállítjuk a 0,41 végtérfogatot.

Az oldatot átszűrjük egy 0,22 ß-os mikropórusos membránon, nitrogén nyomás alatt. 5 ml-es mennyi- gQ ségeket 5/7 ml-es I-színtelen típusú üvegfiolákba töltünk. A fiolákat ezután teflonbevonatú klórbutilkaucsuk dugókkal és alumínium kupakokkal lezárjuk.

Vizsgáljuk a fiolákban lévő oldatok stabilitását.

A fiolákat 4 sC-on és 8 °C-on 6 hónapig tároljuk.

A HPLC-vel kapott stabilitási értékek a 13. táb- 55 lázatban láthatók:

1.

1,983

97,3

1,959

96,1

3.

1,984

97,3

1,983

97,3

6.

2,012

98,7

2,002

98,2

Ugyanilyen körülmények között tárolva hasonló stabilitási adatokat kaphatunk az előző példákban található oldatok esetében is.

14. példa

Doxorubicin hidroklorid (Doxorubicin.HCl) (oldatok steril vízben, 5%-os dextróz vagy 0,9% sósavoldatokban elkészítve) 55 °C.-on mért stabilitása a pH függvényében

Doxorubicin.hidrokloridot feloldunk 2 mg/ml koncentrációban a következő pufferekben (1= 0,05)

a) glicin.HCl, pH= 2,0, 2,5 és 3,0,

b) formiát, pH= 3,5, és

c) acetát, pH= 4,0,5,0 és 5,5.

Mindegyik oldatot egy 0,22 jum-es mikropórusos membránon szűrjük át, nitrogén nyomás alatt. Mindegyik oldatból 5,0 ml-t 55 °C hőmérsékleten tárolunk

16