196123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitumor hatású antraciklin-glikozidot tartalmazó injektálhato oldat előállítására

1

2

196.123

11. táblázat

Kezdeti értékek

Koncentráció : 1,982 mg/ml pH= 3,11

A minta relatív %-os hatóanyagtartalma: 100,0

Hőmérséklet

Idő

(hét) 4 °C 35 °C 45 °C 55 °C

Konc. Rel. %-os Konc. Rel. %-os Konc. Rel.%-os Konc. Rel. %-os mg/ml Hatóanyag- mg/ml Hatóanyag- mg/ml Hatóanyag- mg/ml Hatóanyagtartalom tartalom tartalom tartalom

1.

1,972

99,5

1,934

97,6

1,889

95,3

1,705

86,0

2.

1,952

98,5

1,795

90,6

1,483

74,8

3.

1,935

97,6

1,699

85,7

1,153

58,2

4.

2,056

103,7

1,788

90,2

1,460

73,7

t90 (nap) Arrhenius egyenlettel extrapolálva: t90 4°C-on= 1794 nap t90 8°C-on= 1025 nap

Hasonló stabilitási adatok láthatók doxorubicin hidroklorid 5 mg/mi-es oldata, vagy 4’-epi-doxorubicin, 4’-dezoxi-doxorubicin, 4’-dezoxi-4’-jód-doxorubicin, daunorubicin vagy 4-demetoxi-daunorubicin hidroklorid sók 2 mg/ml-es és 5 mg/ml-es koncentráció-jú oldatai esetében.

12. példa

összetétel

80 fiola esetében

(1 fiola esetében)

Doxorubicin

hidroklorid

0,80 g

(10,0 mg)

Polietilénglikol 400

0,121

(1,5 ml)

0,1 n sósav

PH= 3-ig

(pH= 3-ig)

Injekciós készítményekhez való cíz

0,40 1-ig

(5,0 ml-ig)

A 0,80 g doxorubicin hidrokloridot feloldjuk a nitrogéngáz átbuborékoltatással légtelenített víz 90%ában. Keverés és nitrogénátbuborékoltatás közben hozzáadjuk a Polietilénglikol 400-at. Ezután cseppenként annyi 0,1 n sósavat adunk hozzá, ami a pH= 3 érték beállításához szükséges. Végül légtelenített vízzel feltöltjük az oldatot 0,41 végtérfogatig.

Az oldatot átszűrjük egy 0,22 p-os mikropórusos membránon, nitrogén nyomás alatt. 5 ml-es mennyiségeket 5/7 ml-es I-színtelen típusú üvegfiolákba töltünk. A fiolákat ezután teflonbevonatú klórbutilkaucsuk dugókkal és alumínium kupakokkal lezárjuk.

Mérjük a fiolákba töltött oldatok stabilitását. A fiolákat 55 °C, 45 °C és 35 °C hőmérsékleteken (gyorsított stabilitás vizsgálat) és 4 °C hőmérsékleten tároljuk. 55 °C-on 3 hétig, 45 és 35 °C-on 4 hétig, 4 °C-on 4 hétig tároljuk.

A HPLC-vel kapott stabilitási adatok a 12. táblázatban láthatók:

30

35

40

45

50

15