196123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitumor hatású antraciklin-glikozidot tartalmazó injektálhato oldat előállítására
1 2 A találmány tárgya tumorgátló hatású antraciklin glikozid, például doxorubicin, stabil intravénás beadásra kész injekciós oldatának előállítására. Az antraciklin glikozid származékok a daganatellenes szerek jól ismert vegyületcsoportját képezik: ezek közül a doxorubicin tipikus, legszélesebb körben használt vegyület. A doxorubicint az alábbi irodalmak ismertetik: Doxorubicin. Anticancer Antibioties, Federico Arcamone, 1981, Publ.: Academic Press, New York, N.Y.: Adriamycin Review, EROTC international Symposium, Brussels, May 1974, Kiadó: M. Staquet, Publ. Eur. Press Medikon, Ghent, Belg., Results of Adriamycin Therapy, Adriamycin Symposium, Frankfurt/Main 1974. Kiadó: M. Ghione, J. Petzer and H. Maier, Publ.: Springer, New York, N. Y. Napjainkban az antraciklin tumorgátló hatású gyógyszerek és főleg például a doxorubicin, kizárólag liofilizált preparátumok formájában léteznek, amelyeket beadás előtt vissza kell alakítani folyékony formájúvá. Ezeknek a készítményeknek az előállításakor és beadás előtti feloldásakor az ezekben a műveletekben részvevő személyek, tehát a munkások, gyógyszerészek, az orvosi személyzet, a nővérek, kockáztatják a gyógyszerekkel való szennyeződést, ami a daganatellenes szerek toxicitása miatt komoly veszéllyel járhat. A Martindale Extra Pharmacopoeia 28. kiadásában a 175. oldalon arról számolnak be, hogy az ilyen anyagokkal a legnagyobb gondossággal kell eljárni: a bőrrel és a szemmel való találkozást el kell kerülni, s nem szabad belélegezni az anyagot. Óvakodni kell attól, hogy ilyen anyag a szövetek közé jusson, mert az fájdalommal és bőrártalmakka! járhat. Hasonlóképpen, egyéb irodalmi hivatkozásokban is (Scand, J. Work Environ Health vol 10/2/, 71-74 /1984/, Chemistry industry, Issue Juli 4, 1983, p. 488., Drug-Troplvs-Medical-Economics-Co, Issue February 7, 1983, p.99) komoly ártalmakról számolnak be, amelyeket citosztatikus szerkezet, így a doxorubicint kezelő egészségügyi személyek esetében figyeltek meg. Ahhoz, hogy egy liofilizált készítményt beadjunk, kétszer is kézbe kell venni a gyógyszert: először a liofilizált készítményt folyékonnyá kell visszaalakítani, majd be kell adni a páciensnek. Sőt, szolubitizációs problémák miatt, bizonyos esetekben a por teljes feloldásához ismételt rázogatásra van szükség. Mivel az előbbiekben részletezett kockázati tényezők igen nagy mértékben csökkenthetők, a gyógyszer használatra kész oldatának előállításával, célkitűzésünk az volt, hogy stabil, gyógyászatilag alkalmazható, intravénásán beadható antraciklin glikozid, például doxorubicin oldatot állítsunk elő, amely készítmény előállításával és alkalmazásával a liofilizáció és a liofilizált készítmény visszaalakítása feleslegessé válik. A találmány tárgya eljárás steril, pirogén-mentes antraciklin glikozid oldat előállítására — amely oldat lényegében valamilyen gyógyászatiig alkalmazható, nem liofilizátum formájú antraciklin-glikozid sót tartalmaz vízben vagy vizes, fiziológiailag elfogadható oldószerben feloldva, s átengedve egy sterilizáló szűrőn - olymódon, hogy 2,5-5,0 pH-jú, 0,1-100 mg antraciklin glikozid/ml oldószer koncentrációjú oldatot készítünk és adott esetben az oldatnak a sterilizáló szűrőn való átbocsátása előtt valamilyen fiziológiailag alkalmazható sót vagy puffert adunk az oldathoz a pH-nak a kívánt tartományba való beállítása céljából. A találmány szerinti eljárással előállított készítményt előnyösen valamilyen lezárt kiszerelési formában állítják elő, Antraciklin glikozidként előnyösen doxorubicint, 4’-epi-doxorubicint (azaz epirubicint), 4-dezoxi-doxorubicint (azaz esorubicint), 4’-dezoxi-4’-jód-doxorubicint, daunorubicint és 4-demetoxi-daunorubicint (azaz idarubicint) alkalmazhatunk. Különösen előnyös antraciklin glikozid a doxorubicin. A találmány szerinti oldat előállításához bármilyen gyógyászatilag alkalmazható antraciklin glikozid sót használhatunk. Megfelelő sók lehetnek például a szervetlen ásványi savak, így a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, salétromsav sói, valamint bizonyos szerves savak, így például az ecetsav, borostyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsav, glutaminsav, benzoésav, metánszulfonsav, etánszulfonsav sói. A hidrogén-klorid só különösen előnyös, főleg ha a készítmény antraciklin glikozidként doxorubicint tartalmaz. Oldószerként bármely olyan gyógyászatilag alkalmazható vizes oldószer használható, amelyben az antraciklin glikozid só oldódik. A találmány szerinti oldat tartalmazhat még további komponenseket is, így ko-szolubilizáló szert (amely lehet ugyanolyan, mint az oldószer), tonicitás szabályozó szert, valamint tartósítószert. Ez utóbbi komponenseket általában az oldatnak a sterilizáló szűrőn való átbocsátása előtt adjuk a közeghez. Oldószerként és ko-szolubilizáló szerként például víz, fiziológiás sóoldat, alifás amidok, például N,N-dimetil-acetamid, N-hidroxi-2-etil-laktamid, alkoholok, így etanol, benzilalkohol, glikolok és polialkoholok, például propilénglikol, glifcerin, polialkoholok észterei, így például diacetin, triacetin, poliglikolok és poliéterek, például polietilénglikol 400, propilénglikol metiléterek, dioxolánok, például izopropilén-glicerin, dimetil-izoszorbid, pirrolidon-származékok, így 2-pirrolidon, N-metil-2-pirrolídon, polivinil-pirrolidon (csak ko-szolubilizáló szerként), polioxietilénezett zsíralkoholok, például Brij , polioxietilénezett zsírsavak észterei, például Çremophor , Myíj , poliszorbátok, például Tweens®, polipropilénglikolok polioxietüén származékai, így például Pluronics, használható. Előnyös ko-szolubilizáló szer a polivinilpirrolidon. Toxicitás szabályozó szerként például fiziológiásán alkalmazható szervetlen kloridok, így például nátrium-klorid, valamint dextróz, laktóz, mannit alkalmazható. Gyógyászatilag alkalmazható tartósítószerek lehetnek például a p-hidroxi-benzoésav észterek, így a metíl-, etil-, propil- és butilészterek, vagy ezek keverékei, továbbá például a klórkrezol. Az előbbiekben felsorolt oldószerek, ko-szolubilizáló szerek és tartósítószerek egyedül vagy ezekből kettő vagy több keverékeként egyaránt alkalmazhatók. Előnyös oldószerek lehetnek például a víz, fiziológiás sóoldat, etanol, polietilénglikol, valamint a dimetil-acetamid, továbbá ezen oldószerek különböző 196 123 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
