196123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitumor hatású antraciklin-glikozidot tartalmazó injektálhato oldat előállítására
1 2 arányú keverékei. Legelőnyösebb oldószer a viz és a fiziológiás sóoldat. A pH-nak a 2,5-től körülbelül 5,0 értékig terjedő tartományba való beállításához - ha szükséges - bármilyen fiziológiásán elfogadható savat alkalmazhatunk. Ilyen sav lehet például valamely szervetlen ásványi sav, így a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, vagy valamilyen szerves sav, így például ecetsav, borostyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsav, glutaminsav, benzoésav, metáns-szulfonsav, etán-szulfonsav. A pH beállításához használhatunk gyógyászatiig alkalmazható savas puffer oldatot is, így például klorid, acetát vagy foszfát puffert. A találmány szerinti használatra kész oldatok esetében a pH előnyösen 2,5—4,0 értékek közötti tartományban, vagy a körülbelül 2,62-körülbelül 3,14 tartományban van, legelőnyösebben a körülbelül 3-körülbelül 5 értékek közötti tartományban. A találmány szerinti oldatokban az antraciklin glikozidok koncentrációja széles határok között, azaz 0,1 mg/ml-100 mg/ml értékek között változhat: ezen belül előnyösen a 0,1 mg/ml—50 mg/ml, legelőnyösebb az 1 mg/ml-20 mg/ml közti koncentrációtartomány. Az előnyös koncentráció tartományok a különböző antraciklin glikozidoktól függően különbözőek lehetnek. így például a doxorubicin esetében az előnyös koncentrációk körülbelül 2 mg/ml-körülbelül 50 mg/ml értékek között, ezen belül előnyösen 2 mg/ml —20 mg/ml, legelőnyösebben 2 mg/ml—5 mg/ml közötti értékek között vannak. Hasonló koncentráció értéktartományok előnyösek a 4’-epidoxorubicin, 4’-dezoxi-doxorubicin és a 4’-dezoxi-4-jód-doxorubicin esetében is. A daunorubicin és a 4-demetoxi-daunorubicin esetében a koncentrációk előnyösen a 0,1 mg/ml—50 mg/ml értékek közötti, ezen belül előnyösen az I mg/ml—5 mg/ml értékek közötti tartományban vannak. Az antraciklin glikozidok tárolására minden, a parenterális felhasználásra alkalmas eszköz, így például műanyag és üveg tárolóedény, felhasználásra kész injekciós fecskendő alkalmas. Előnyösen valamilyen lezárt kiszerelési forma, így lezárt üveg fiola vagy ampulla alkalmazása. A találmány egy előnyös változata szerint az antraciklin-glikozid doxorubicin, vagy egy fiziológiailag elfogadható sója, különösen előnyös, ha HCl-sója. Az alkalmazható oldószerek, ko-szolubilizáló szerek, tonicitás szabályozó szerek, és konzerválószerek az előzőekben felsoroltak lehetnek. Legelőnyösebb oldószer a viz és a fiziológiás sóoldat. A pH 2,5— körülbelül 5 közötti értékre való beállításához az előzőekben felsoroltakat, legelőnyösebben sósavat használhatunk. A doxorubicin oldatok esetében a pH 2,5-4,0 értékek között, előnyösen körülbelül 2,62-körülbelül 3,14 értékek között, legelőnyösebben 3-5 értékek között van. A doxorubicin koncentrációja széles határok között, 0,1 mg/ml—100 mg/ml értékek között változhat. Ezen belül 2 mg/ml—50 mg/ml, előnyösen 2 mg/ml-20 mg/ml, legelőnyösebben 2 mg/ml-5 mg/ml közötti lehet a doxorubicin koncentrációja. A találmány szerinti eljárással igen magas antraciklin glikozid hatóanyag koncentrációjú készítményeket állíthatunk elő: a hatóanyagiconcentráció 50 mg/ml vagy még magasabb lehet, fez azért előnyös a jelenleg hozzáférhető liofilizált készítményeivel szemben, mert ez utóbbiak esetében nagy antraciklin glikozid hatóanyagkoncentrációkat csak nehezen lehet elérni, a visszaalakításkor fellépő szolubilizációs problémák miatt, s ez főleg a sók esetében jelentkezik. A kötőanyag, például laktóz jelenléte a liofilizált pogácsában — és főleg ha ez a hatóanyaghoz viszonyítva nagy, 5 résznél nagyobb mennyiségben van jelen — negatív hatással van a szolubilizációra. Ez abban nyilvánul meg, hogy nehézségek jelentkezhetnek a liofilizált pogácsa feloldásakor, főleg ha az antraciklin glikozid koncentrációk 2 mg/ml-nél nagyobbak. A találmány szerinti oldatok igen jó stabilitásúak. Különböző oldószerekkel előállított, különböző pH- jú és koncentrációjú oldatok igen hosszú ideig stabilnak bizonyultak a gyógyászati készítmények tárolásakor alkalmazott hőmérsékleteken, amint azt az alábbi következő példákban bemutatjuk. Az antraciklin glikozid hatóanyag jól ismert tumorellenes hatásának köszönhetően, a találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények jól alkalmazhatók emberi és állati tumorok kezelésében egyaránt. A készítmények például szarkómák, így csont-eredetű és lágy szöveti szarkómák, carcinómák, így például mell, tüdő, hólyag, pajzsmirigy, prosztata és petefészek carcinómák, liinphomák, így Hodgkin és nem-Hodgkin limphomák, neuroblastoma, melanoma, myeloma, Wilms tumor, valamint leukémiák, így akut limphoblasztikus leukémia és akut niyeloblasztikus leukémia esetén alkalmazhatók igen jól. A kezelhető speciális tumorfélék között van a Moloney szarkóma vírus, a szarkóma 180 Ascites, a szilárd szarkóma 180, a nagy áttételeződésre képes leukémia, az L 1210 leukémia és a limphocitikus P 388 leukémia. A találmány szerinti eljárással előállított készítményt injektálható oldat formájában adhatjuk be az előzőleg felsorolt tumorfélék valamelyikében szenvedő betegnek, olyan mennyiségben, hogy abban az aktív hatóanyag mennyisége a tumor növekedésének meggátolásához elegendő legyen. A találmány szerinti eljárással előállított injektálható oldatokat beadhatjuk gyors intravénás injekció vagy infúzió formájában, a szükséges dózisoktól függően. Doxorubicin esetében megfelelő dózisprogram lehet például 60-75 mg hatóanyag/testfelület m2 egyszeri gyors infúzió formájában beadva, és 21 naponként megismételve, alternatív program lehet 30 mg/m2 hatóanyag naponta intravénásán beadva 3 napig, 28 naponként. A 4’-epi-doxorubicin és 4’-dezoxi-doxorubicin esetében például megfelelő dózisok lehetnek 75—90 mg/m2 hatóanyag egyszeri infúzióban beadva, 21 naponként megismételve. Hasonló dózisok használhatók 4’-dezoxi-4’-jód-doxorubicin esetében. Az idarubicin, például a 4-demetoxi-daunorubicin szilárd tumorok esetében beadható például intravénásán 13-15 mg/m2 dózisban 21 naponként, míg leukémiák esetében előnyös dózisprogram lehet például 10-12 mg/m2 naponta intravénásán beadva, s ezt 15—21 naponként megismételve, hasonló dózisok alkalmazhatók például a daunorubicin esetében. Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre 196.123 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
