196079. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-15alfa-alkil-androszta- 1,4-dién-3,17-dion-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 roxi-15 a( lS-acetoxi-butil)-l-metil-l ,4-androsztadién-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 217-220°C. e) 600 mg 17/í -hidroxi -15a(IS-acetoxi-butil)-l-metil-1 4-androsztadién-3-ont az 1. példa d) pontjában leírt módszerrel oxidálunk. Aceton-hexán-elegyből végzett kristályosítás után 490 mg 15 a(lS-acetoxi-butil)-1 metil-1,4-androsztadién-3,17-diont kapunk, melynek olvadáspontja: I86-187°C. 17. példa a) 1,0 g 17 ß-acetoxi-3a -hidroxi-1 a -metil-15a-(prop-l-enil)-5 aandrosztánt 20 ml metilén-dikloridban 2,0 g piridinium-dikromáttal 5,5 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezt követően az elegyet metilén-dikloriddal hígítjuk, szililagélen át szűrjük, majd az oldatot bepároljuk. Aceton-hexán-elegybő] végzett átkristályosítás után 738 mg 17/íacetoxi-1 a metil-15 a-(prop-1 -enil)-5 a-androsztán-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 129- 130°C. b) A fenti ketonból 696 mg-ot feloldunk 5 ml tetrahidrofuránban. majd ehhez előbb 435 mg N-metil-morfolin-N-oxidot, 1 ml vizet és 1,8 ml terc-butanolt adunk, majd keverés közben hozzáadjuk 10 mg ozmium-tetraoxidnak 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 16 óra hosszat tartó reagáltatás után az elegyet all. példa a) pontjában leírt módszerrel feldolgozzuk, A maradékot piridinnel és ecetsavanhidriddel acetilezzük. Az anyag kromatografálása és aceton-hexán-elegyből végzett átkristályosítása után 730 mg 17 ß-ace toxi-15 a-( 1 R-2S-diacetoxi-propil)-1 cnnetil-5 a androsztán-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 166,5-167,5°C. A vegyületet brómozzuk, majd hidrogén-bromidot hasítunk le és alkálikus hidrolízist végzünk. Ezután az anyagot all. példa c) pontjában és a 12. példában leírt módon acetonnal reagáltatjuk, majd oxidáljuk, végül az acetonidot hasítjuk. Ilyen módon l-metil-15 a-(1,2-dihidroxi-propil)-androszta-l ,4-dién-3(j7-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 177—179 C. 18. példa A 3. példa a) pontja szerint kapott 17Ct-hidroxi-1 a metil-5 a-(2R-oxiranil)-3 a-tetrahidropiraniloxi-5a -androsztánból indulunk ki és ezt a 3. példa b)— f) pontjában leírt reakciónak vetjük alá. Etil-acetátból végzett átkristályosítás után 15 a -(lR-acetoxi-etil)-l metil-androszta-l,4-dién-3,17-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 228,5-229,5°C. 19. példa A 4. példa szerint kapott 15Ct-(lS-hidroxi-etil)-1-metil-androszta-1,4-dién-3,17-dionból 200 mg-ot 0,3 ml vajsavanhidriddel reagáltatunk 1,5 ml piridinben. A reakciót a 7. példában leírtakkal analóg módon végezzük. így 145 mg 15a -(lS-butiriloxi-etilj-l-metil-androszta-l^-dién-S^-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 192—192 C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű l-metil-15a-alkil-androszta-1 4-dién-3,17-dionok előállítására — ebben a képletben-Ru valamilyen 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben az 1- és/vagy a 2-helyzetben egy vagy két hidroxilcsoportta) vagy 2-7 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, illetve 1,2-izopropiiidén-dioxi-csoporttal helyettesítve lehet — azzal jelle mezve, hogy valamely (II) általános képletű 17-hidroxi-szteoridot, ahol R15 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely adott esetben az 1 - és/vagy a 2-helyzetben egy vagy két védett hidroxilcsoporttal helyettesítve lehet, oxidálunk, majd adott esetben a védőcsoporto(ka)t lehasítjuk s kívánt esetben a hidroxilcsoporto(ka)t alkanoilezzük, illetőleg az 1,2-dihidroxicsoportot acetonnal reagáltatjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 15a-etil-l-metil-androszta-l 4-dién-3,17-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet oxidálunk, ahol R1S’etilcsoport. 3 Az I.igénypontszerintieljárásl-metil-15a-propil-androszta-1,4-doén 3,17-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet oxidálunk ahol R15 jelentése propilcsoport. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 15a -butil-1 - -metil-androszta-1,4-dién-3,l 7-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet oxidálunk, ahol RÍ5 jelentése butilcsoport. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás "15a (1-acetoxi-etil)-l-metil-androszta-1,4-dién-3,l7-dion előállítására azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet oxidálunk, ahol R15 jelentése 1- -aeetoxi-etil-csoport, vagy ha Ru’ ettől eltérő védett csoport, a védőcsoportot az oxidálás után lehasítjuk és a hidroxilcsoportot acetilcsoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 15a-(lS-acetoxi-etil)-l-metil-androszta-l,4-dién-3,l7-dion előállítására azzal j e 11 e m e z v e, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet oxidálunk, ahol Rls jelentése lS-acetoxi-etil-csoport, vagy ha R15’ ettől eltérő védettcsoport, a védőcsoportot az oxidálás után lehasítjuk és a hidroxilcsoportot acetilcsoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 15a-(lR-acetoxi-etil)-l-metil-androszta-l,4-dién-3,17-dion előállítására azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet oxidálunk, ahol R15’ jelentése lR-acetoxi-etil-csoport, vagy ha R15> ettől eltérő védett csoport, a védőcsoportot az oxidálás után lehasítjuk és a hidroxilcsoportot acetilcsoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárásl5a-(l-hidroxi-etil)-l-metil-androszta-1,4-dién-3,l 7-dion előállítására azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet oxidálunk, ahol R1S’ jelentése hidroxilcsoportján védett 1-hidroxi-etil-csoport, majd a védőcsoportot lehasítjuk. 9. Az 1 igénypont szerinti eljárás 15 a -( 1 S-hidroxi-etil)-l-metil-androszta-l,4-dién-3,l7-dion előállítására azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet oxidálunk, ahol R15’ jelentése hidroxilcsoportján védett lS-hidroxi-etilcsoport, majd a védőcsoportot lehasítjuk. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 15út -(I -butiriloxi-etil)-l-metil-androszta-l,4-dién-3,l 7-dion előállítására azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet oxidálunk, ahol R1S’ jelentése védett hidroxilcsoportján hidroxi-etil-196 0' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
