196079. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-15alfa-alkil-androszta- 1,4-dién-3,17-dion-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 15 a-(2-acètoxi-butil) 1 -metil-androszta-1,4-dién-3,l 7--dion. melynek olvadáspontja: 151 -152,2°C. 14. példa A 4. példa szerint kapott 15a -(lS-hidroxi-etil)-l-meíil-androszta-l,4-dién-3,l7-onból 550 mg-ot 3 ml piridinben 0.55 ml valeriánsavanhidriddel és 50 mg 4-dimctil-n-amino-piridinnel 30 percig gőzfürdőn melegítünk. A 7 példában ismertetett feldolgozás után az, anyagot aceton-hexán-elcgyből átkristályosítjuk. így 600 mg l-metill5 a -(lS-valeriloxi-etil)-androszta-l,4-dién-3,l 7-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 174-175°C. 15. példa a) 500 ml dimetil-szulfoxidban levő 102,5 g etil-trifenil-foszfónium-bromidhoz argonatmoszféra alatt 31 g kálium-terc-butilátot adagolunk. A kapott ilid-oldathoz keverés közben 38,5 17/3-íliiclroxi-1 a-metil-3a- tetrahidropiraniioxi-5 a-androsztán-15a -karbaldehidct adunk. 10 percig történő rcagáltatás után az elcgyet jeges vízbe öntve kicsapjuk, majd ecetsavval semlegesítjük és leszivatjuk. A terméket metilén-dikloridban oldjuk és szilikagélcn kromatografáljuk. Ilyen módon 36,5 g 15a -propenil-l 7/3-hidroxi-1 ametil-3 a-tetrahidropiraniloxi-5 a-androsztánt kapunk, melyet az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon 17 (3-acetoxi-3 a-bidroxi-1 a-metil-l 5a a-propeniI-5 aandrosztánná alakítunk át. Accton-hexán elegyből végzett kristályosítás után 30,6 g fent nevezett vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 172—173°C. b) 970 mg 17/3-acetoxi-3a-hidroxi-la -metil-15 a-propenil-5 a -androsztánt feldőlünk 80 ml etilén-dikloridban és ehhez 1.1 g p-nitro-perbenzoesavat adunk majd az elegyet I órán át 0-5°C hőmérsékleten keverjük. Mctilén-dikloridda! történő hígítás után az oldatot I mólos nátrium-hidroxid-oldattal majd vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. Az anyagot pentánból átkristályosítjuk és így 740 mg 17ß acetoxi-15a -(l,2-epoxi-propil)-3a -hidroxi-1 a -metil-5 a-androsztánt kapunk, melynek olvadáspontja: 139-140°C. c) 370 mg 17 /3-acetoxi-15 a-(l,2-epoxi-propil)-3 a-hidroxi-la -metil-5 a-androsztánt 6 ml metiléndikloridban 650 mg piridinium-dikromáttal 5 óra hosszat 22°C hőmérsékleten keverünk, majd az'elegyet szilikagélen keresztül szűrjük. Az oldatot ezután bcpároljuk és a maradékot éter-pentán-elegyből átkristáiyosítjuk. így 360 mg 17 (3-acetoxi-l 5 a(l,2- -epoxi-propil)-l a -metil-5 a-andro^ztán-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 150-152°C. u) 6 ml jégecetben 370 mg 17 /3acetoxi-15a-(l ,2- -epoxi-propil)-!a -metil-5aandrosztán-3-ont 740 mg litium-bromiddal reagáltatunkolymódon, hogy a reak cióclcgyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Jeges vizes kicsapással, leszivatással és szárítással egy nyerstermékhez jutunk, melyet szilikagélen kromatografálunk és azt aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk. Ilyen módon 354 mg 17 ß -acetoxi-15a - -(2R-bróm-IS-hidroxi-propil)-l a-metil- 5 aandrosztánt-3-ont kapunk, ami 207,5—208,5°C-on bomlás közben olvad. A fenti vegyületből 332 mg-ot 5 ml toluolban 1 ml tributil-ón-hidriddcl és 40 mg azoizobutironitrillel 10 percig 50°C hőmérsékleten keverünk. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk majd az oldószert lehajtjuk és az anyagot kromatografáljuk. Ilyen módon 225 mg 17 ß -acetoxi-15 q-( 1 S-hidroxi-propil)-la -metil-5a-androsztán-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 153 — 154°C. A fenti vegyületből 214 mg-ot 1 ml piridinben 0,5 ml ecetsavanhidriddel reagáltatunk. Feldolgozás és aceton hexán-elegyből végzett kristályosítás után 243 mg 1 7 ß acetoxi-15 0-{lS-aeetoxi-propil)-l a -metil- 5 a-androsztán-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja 130-131°C. e) 9i4 g 17/3-acetoxi-15 o{lS-acetoxi-propil)-la-metil-5 a-androsztán-3-ont brómozunk, majd a brómozott vegyületből hidrogén-bromidot hasítunk le az 1. példa e) pontjában leírt módon. így 5,6 g 17 ß -acetoxi 15a (lS-acetoxi-propil)-la -metil-androszta 1,4 dién-3-ont kapunk amelynek olvadáspontja: 1 72-173°C. f) 2,0 g 17/3-acetoxi-15a -(lS-acetoxi-propil)-la-meti!-and:oszta-l,4-dién-3-ont clszappanosítunk és oxidálunk a 3. példa c)-f) pontjában leírt módon. Aceton-hexán-elegyből végzett átkristályosítás után 1,3 g 15 a -(lS-acetoxi-propil)-l-metil-androszta-1,4 dién 3,17-diont kapunk, melynek olvadáspontja 210-211°C. 16 példa a) 1,12 g 17 ßacetoxi-15 a(l ,2-epoxi-butiI)-3a - hidroxi-1 a-metil-5 a-androsztánt 5 ml dimetil-formamidban 1,51 g piridinium-dikromáttal 1 órán át szobahőmérsékleten oxidálunk. Ezután a reakcióelegyet jeges vízre öntve kicsapjuk, a terméket leszivatjuk, szárítjuk és aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk. Így 720 mg 17/3-acetoxi- 15a-(1,2-epoxi-butil)-1 a-metil-5 a -an drosztán-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 106—108°C. b) A fenti epoxidból 630 mg-ot 10 ml jégecetben 20 percig 1,2 g litium-bromiddal keverünk szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és az anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Ilyen módon 535 mg 17/3-acctoxi-15a-(2R-bróm-lS-hidroxi-butil)-1 a -metil-5a-androsztán-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 180-181°C. c) 10 ml toluolban feloldunk 500 mg fenti brómhidrint, ehhez hozzáadunk 50 mg azoizobutironitrilt és 1,5 ml tributil-ón-hidridct. majd az elegyet 45 percig 50°C hőmérsékleten fürdővel végzett melegítés közben keverjük. Az elegy feldolgozása és az anyag kromatografálása után 400 mg 17/3-acetoxi-15 a -(lS-hidroxi-butil)-ia -metil-5 a -androsztán-3- 'Ont kapunk. Ezt a vegyületet ecetsavanhidriddel és piridinnel reagáltatunk majd az elegyet feldolgozzuk és az anyagot kromatografáljuk. Ilyen módon - pentánból végzett átkristályosítás után - 360 mg 17/3 - -acetoxi-15a-(lS-acetoxi-butil)-la-metil-5 aandrosztán-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 106— 107°C. d) 3>0 g 17/3-acetoxi-15 a-(lS-acetoxi-butil)-la - metil-5a androsztán-3-ont brómozunk és . brómozott vegyületből hidrogén-bromidot hasítunk le, az 1. példa e) pontjában leírt módon. Ezután a 17/3 - -acetoxicsopor* A metanol — metilén-diklorid-elegyben 0 r'%-Oa kálium-hidroxid-oldattal szelektíven elszappanosítjuk. majd az anyagot accton-hexán-elegyből átkristályosítjuk. Ilyen módon 820 mg 17 ß-hid-196 079 e. v 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 7
