196078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tomorgátló (1,2-difenil-etilén-diamin)- platina (II) - komplexek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 B. Általános eljárás (11) általános képletű mezo-konfigurációjú ] ,2-diarií etilén-diaminok előállítására, mczo->mezo-diaza-Cope-átrendeződésen keresztül 0.5 mól N,N-diszalicilidén-mezo-l,2-diaril-etilén-diamint felszuszpendálunk 200 ml 2 n kénsavban, illetőleg felig tömény kénsavban. A hidrolízis során felszabadult szalicilaldehidet vízgőz-desztillációval eltávolítjuk a reakcióelegyből. Amikor a desztillátumban aldehidet kimutatni már nem lehet, a reakcióoldatot forrón szűrjük és lehűlés után 20%-os nátrium-hidroxid oldat óvatos hozzáadásával a pH-t 11 és 12 közötti értékre beállítjuk. A csapadékot metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezután az oldószert olyan mértékben elpárologtatjuk hogy a termék kiválása megkezdődjön Ekkor kb. 100 ml étert adunk hozzá és kristályosodás céljából hűtőszekrényben állni hagyjuk. Az etilén diamin-származékot leszivatjuk, éterrel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. A megfelelő N,N'-diszalicilidén-mczo-I,2-diaril-etilén diaminok előállítása (diaza-Cope-átrendeződés) például az alábbi módszerrel történhet: 2 mólekvivalens megfelelő bcnzaldehidet (a csatolt rajzon (Z) általános képlet) és mczo-1,2-bisz(2 hidroxi-fenil)-etiIén dianiint acetonitrilben visszafolyatás közben forralunk. A szuszpenziót állandó keverés közben addig forraljuk, amíg abban egységes, sárga színű kockák képződnek (ez kb. 4-5 órát vesz igénybe). Ezután az oldószer felét ledcsztilláljuk. majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük. A kivált csapadékot leszivatjuk, kevés acetonitrillel mossuk cs egy vákuumexszikkátorban foszfor-pentaoxid felett szárítjuk. A 15. és a 16. kiviteli példához a megfelelő keveréket toluolban vízelválasztó feltét alkalmazása mellett 24 óra hosszat vísszafolyaíás közben forraljuk. Ilyen módon csupán egy olyan keveréket lehet izolálni, amely N,N’-diszalicilidén-mezo-1 2-bisz(2 6-dimetil-4-metoxi-fenil)-etilidén diaminból és az át nem rendeződött diiminből, vagyis N,N’-bisz(2,6-dimetil-4-metoxi-benzilidén)-mezo-1.2-bísz(2-hidroxi-fenil)-eti!én-diaminból áll, de ezt további elválasztás nélkül tovább reagáltatjuk. C. Általános előírás a (II) általános képletű d, 1-konfigurációjú 1 2-diaril-etilén-diaminok előállítására, módosított diaza-Cope-átrendeződésen keresztül 0,1 mól megfelelő N,N’-dibenzilidén-mezo-l,2-diaril-etilén-diamínt egyliteres háromnyakú lombikban olajfürdőben addig melegítjük keverés közben az illető vegyület olvadáspontjára, amíg a kristály tömeg teljesen megolvad. Körülbelül 80°C-ra történő visszahűtés után 250 ml 2 n kénsavat adagolunk a lombikba és a szuszpenziót vízgőz-desztillációnak vetjük alá. Ezt addig folytatjuk, amíg aldehid már nem megy át. A kapott tiszta oldatot ekkor forrón szűrjük, majd azt kristályosodás céljából egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A racém 1,2-diaril-ctilén-diamin kristályos düűdroszulfátját szűréssel elkülönítjük és kevés jéghideg 2 n kénsavval utánamossuk. Ezt követően választótölcsérben 2 n nátrium-hidroxid-oldatot ré tegezünk rá, majd metilén-dikloriddal extrahálást végzünk. Magnézium-szulfát felett végzett szárítás után az oldószert forgó bepárlóberendezésben lehajtjuk és az olajos maradékot etanolból átkristályosítjuk. Nehezen kristályosítható termékek esetén az éteres hidrogén-klorid-oldattal kapható dihidrokloridot csapjuk ki. A szürlet a mezo-konfigurációjú 1,2-diaril-etilén-diamm dihidroszulfátját tartalmazza, amit a B. módszerrel analóg módon visszaizolálhatunk. Ilyen módon állítjuk elő például a 3. és a 4. kiviteli példa szerinti komplexekhez szükséges kiindulási aminokat. A fenti eljáráshoz szükséges N,N’-dibenzilidén-mezo-1,2-diaril-etilén-diaminokat például az alábbiakban leírt módon kaphatjuk meg: A mindenkori mező 1,2-diariI-etilén-diamint acetonitrilben oldjuk majd 2 mólekvivalens megfelelő benzaldehidszármazékot adunk hozzá, és az elegyet 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk (a benzaldehidszármazékokat a B. eljárásnál már Ismertettük). Lehűlés után a reakcióelegyet Büchner-tölcsérben leszivatjuk, majd az anyagot kevés acetonitriilel és acetonnal utánamossuk, végül exszikkátorban foszfor-pentaoxid felett szárítjuk. D. Általános módszer d 1-konfigurációjú 1,2-diaril-etilén-diaminok előállítására, d, I d, 1-diaza-Cope-átrendeződés útján 25 mmól d, 1 l,2-bisz(4-metoxi-fenil)-etiIén-dianűnt feloldunk 250 ml metanolban és ezt az oldató* hozzáadjuk a B. eljárásnál megadott megfelelő benz.ildehid metanollal készített oldatához. Ezután a rcakcióoldatot 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert forgó bepárlóberendezésben lehajtjuk. így olajos maradékot kapunk, melyet .jKicselgel 60"-at tartalmazó szilikagéloszlopon történő kromatografáíással szétválasztunk. A felvitt diiminelegy többnyire már az oszlopon hidrolizálódik( cs az oldószerelegyek, illetőleg ezek sorrendjének alkalmas megválasztásával izomermentes d, 1- -terméket tudunk elkülöníteni. Az anyag etanolos oldatához éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk és így kristályosán megkapjuk a megfelelő d, 1-1,2-diaril-etilén-diamin-, dihidrokloridját. Ilyen módszerrel állítjuk elő például azt a kiindulási amint, ami a 19. kiviteli példa szerinti vegyület előállításához szükséges E Általános módszer N,N’-dialkil-1,2-diaril-etilén-diaminok előállítására, a megfelelő benzaldehid-alkil-iminek tetrafenil-etándiollal végzett reduktív dimerizálása útján 0,04 mól (Z1) általános képletű benzaldehid-alkil-imín és 0.04 mól 1 1.2 2-tetrafenil-etándiol elegyét 200 ml 2-propanolban 24 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a csapadékot (mező-izomerek) leszivatjuk, majd metilén-díkloridban oldjuk és 2 n sósavval extraháljuk. A vizes fázist 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert forgó bepárlóberendezésben elpárologtatjuk és így kristályos formában megkapjuk a mezoterméket. Ezt etanolból átkristályosítjuk. A reakcióelegy szűrésénél kapott szürletet ugyancsak egy forgó bepárlóberendezésben bepároljuk és a visszamaradt barna színű olajos anyagot „Kieseigel 60"Lat tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Az izomermentes d, 1-terméket egymás után metilén-dikloriddal éterrel és metanollal végzett eluálássa! kapjuk 196 078 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
