196078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tomorgátló (1,2-difenil-etilén-diamin)- platina (II) - komplexek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 meg, és azt acetonitrilből lehet átkristályosítani. A benzaldchid-alkil-imíneket a megfelelően helyettesített benzaldchidszármazékokból és az NH2R7 általános képletű aminokból kiindulva, a szokásos módon állítjuk elő. így például a reakciópartnereket kloroformban 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A következőkben megadjuk néhány — eddig még le nem írt — benzaldehidszármazék előállítási eljárását. Ezeket az eddig ismertetett módszereknél kiindulási aldehidként használjuk a (II) általános képletű aminok előállításához. A többi, eddig még ismeretlen benzaldehidszármazékot ezekkel analóg módon lehet előállítani. 2-Jód 4-metoxi-benzaldehid Lánggal kiszárított lombikban levő 0,1 mól 4-metoxi-benzaldehid-dimetíl-acetálhoz nitrogénatmoszféra alatt 500 ml vízmentes étert adunk és a lombikot szárazjég-aceton hütőfürdővel -60°C hőmérsékletre lehűtjük. Ezután egy nitrogénnyomás alatt álló előtétedényből 0.11 mól hexános terc-butil-Iitíum-oldatot vezetünk be, amit egy hosszú, hajlítható, üreges tű segítségével végzünk egy szérumsapkán keresztül, A reakcíóelegy színe hirtelen sárgába csap át. Ezután hagyjuk, hogy az elegy hőmérséklete -25UC- ra emelkedjen majd az elegyct még 3 órán át keverjük, amíg egy sárga színű voluminózus csapadék képződik. Az így kapott 2-litium4-metoxi-benzaldehid-dimetil-acetálhoz -25°C.-on azonnal hozzácsepegtetjük 0,11 mól jód 200 ml vízmentes éterrel készített oldatát mimellett a reakció végét az jelzi, hogy a jód színe megmarad. Az oldatot ezután még 30 percig szobahőmérsékleten keverjük majd vizet adunk hozzá. Ezt követően éterrel extraháljuk és a kivonatot egymás után vizes nátrium-szulfit-oldattal, 2 n sósavval telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezután az oldószert forgó bepárlóberende zésben eltávolítjuk és a kapott maradékot metanolbó átkristályosítjuk. így színteleno töket kapunk, a ve gyület olvadáspontja: 109-111 C. 2-Bróm4 metoxi-benzaldehid 2-Litium4-metoxi-benzaldehid-dimetil-acetálhoz gyorsan 0,11 mól brómot adunk —60°C- hőmérsékleten. Ezután az elegyet egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá és éterrel extraháljuk. A kivonatot egymás után vizes nátrium-szuifit-oxiddal 2 n sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbunát-oldattal, végül vízzel mossuk. Magnézium-szulfát felett végzett szárítás és az éternek forgó bepáríóberendezésben végzett eltávolítása után vörösesbarna olaj marad vissza, ezt vízgőz-desztillációnak vetjük alá. A desztilátumot metilén-dikloriddal extraháljuk, a kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot „Kieselgel- 60" jelű szilikagélt (Merck cég, Darmstadt gyártmánya) tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, az cluálást éter és 40—60°C forráspontú petroléter I ; 2 arányú elegyével végezzük (Rf ~ 0,5-0,6). /gy színtelen hosszú töket kapunk, melyek olvadáspontja 73-74°C 2-Fluor 4-metoxi-benzaldehid Quelet, R., Paty M. (Procès Verbaux soc. sei. phys et nat. Bordeaux, 1944-45, 19) módszerével analog módon 3-fluor-anizolt vaspor jelenlétében brómmal reagáltatunk, a műveletet szárazjég-aceton hütőfürdővel végzett hűtés közben -60°C hőmérsékleten, kloroformban végezzük. Vízsugárszivattyúval létesített vákuumban frakcionált desztillációt végzünk és így 4 bróm-3-fluor-anizolból és 2-bróm-5- -'luor-anizolból álló izomerelegyet kapunk, melyet szétválasztás nélkül feldolgozunk. Az izomerelegy egv színtelen folyadék, melynek forráspontja: 93- 95°C/14 torr. 0,1 mól hexános n-butil-litium oldathoz nitrogénatmoszféra alatt 150 ml vízmentes étert adunk és ezt -70 C-ra lehűtjük. Az előbbi bekezdésben ismertetett izomere légy bői 0.1 mólt felveszünk 50 ml v zmentes éterbe és ezt az előbbi oldathoz csepegte tjük olyan sebességgel, hogy a reakcíóelegy hőmérsékleté a -55°C értéket ne lépje túl. Az említett hőmérsékleten az elegyet még 15 percig továbbkeverjük, majd 25 ml vízmentes éterben oldott N-formil-piperidint adunk hozzá, miközben az elegy hőmérsékletét továbbra is -55°C alatt tartjuk. Ezután Michler-ketonnal metalloorganikus vegyületre nézve vfzs-' g;i]atot végzünk, és ha ennek eredménye negatív, úgy az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd azt 2 n sósavval megsavanyítjuk és a szerves fázist elválasztjuk. Az éteres fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott olajos maradékot „Kieseivel 60 sziiikagélen, metilén-diklorid és 40-60 C forrdspontú petroléter 1 : 1 arányú elegyével kromatografáljuk (Rí-~ 0,45-0,5). Színtelen tűket kapunk melyek olvadáspontja 42,5 -44°C. Analóg módon kapjuk meg a 4-metoxi-2-trifluor-metil-benzaldehidet. amely szilikagéloszlopon, éter-petroléter elcggyel történő tisztítás után 38-39°C -on olvad. A vegyületet 4-bróm-3-trifIuor-metil-anizol és 2-bróm-5-trifluor-metil-anizol elegyén kereszti állítjuk elő (az említett elegy forráspontja: 46- 47uC/0,6 torr). A brómozási műveletet 18 órán át és szobahőmérsékleten végezzük. 2,(>-Diklór-4-metoxi-benzaldehid 1 mól lecsapott, aktív magán-dioxidot (bamakő) és 800 ml benzolt 2 órán át forralunk, vízelválasztó feltét alkalmazása mellett. Ezután a szuszpenzióhoz 0,2 mól 2,6-diklór4-metoxi-benzil-aikoholt adunk és az elegyet egy éjjelen al - továbbra is vízelválasztó feltétet alkalmazva - visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a magnán-dioxidot zsugorított üvegszűrőn leszivatjuk és benzollal utánamossuk. Az oldószert egy forgó bepáríóberendezésben eltávolítjuk és így többnyire egy nagyon tiszta terméket kapunk, melyet szükséges esetben - jelentősebb kitermelési veszteség nélkül - metanolból át lehet kristályosítani. A kapott színtelen tűk olvadáspontja: 108-111°C. Az alkalma. ; u 2.6-diklór-4-metoxi-benzil-alkoholt az alábbi.-kban leírt módon állítjuk elő 0,56 mól 3.5-dik!ór-anizolt és 30,3 g paraformaldehidet 1 5 liter tömény sósav és 15 ml tömény kén196 078 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
