196078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tomorgátló (1,2-difenil-etilén-diamin)- platina (II) - komplexek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 rek, így amidok mint például az 14 szénatomos alifás karbonsavak 14 szénatomos alkil-amidjai vagy 14 szénatomos dialkil-amidjai (pl. dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid), továbbá az N-metil■pirrolidon a dimetii-szulfoxid. vagy a felsoroltakat tartalmazó oldószerelegyek Ezt az acilezést azonban kétfázisú rendszerben, így például vízben és kloroformban is meg lehet valósítani. Ennek során az acilezett platina(H)-komplex általában a vizes fázisban, míg a savklorid és a tercier amin (pl. diizopropil-etil-amin) elegye a kloroformos fázisban van. Az acilezett platina(II)-koinplexet egy megfelelő aniont szolgáltató reagens hozzáadásával átalakíthatjuk olyan kívánt komplexszé, amely vízben rosszabbul oldódó, amit azután szűréssel el tudunk különíteni. Ez különösen az olyan esetekre nézve érvényes amikor az acilezett dihidroxo-platina (ll)-komplex a vizes fázisban van. Nagyon célszerű, ha a két fázisban végzett acilezésnél az (I) általános képletű platinakomplex X anionját még az acilezés művelete előtt hidroxidionra (OH ) cseréljük ki egy anioncserélő segítségével, mivel a megfelelő dihidroxo platina(lI)-komplexek vízben jól oldódnak, Savbalogenidként előnyösen a megfelelő kloridok, bromidok és adott esetben a jodidok, míg az 1-6 szénatomos karbonsavak anhidridjeként különösen a szimmetrikus savanhidridek jönnek tekintetbe. Az X ligandumokat másféle X ligandumokra például az úgynevezett ,,ezüst-halogenid-lecsapás" módszerével tudjuk kicserélni. Ennek érdekében egy olyan (I) általános képletű dihalogeno-(l ,2-difenil-etiléii-diamin)-platina(II)-vegyülctet, melyben X valamilyen halogénatomot (klór-, bróm- vagy jódatomot) képvisel valamilyen oldószerben vagy szuszpenziós közegben egy másféle sav ezüstsójával reagáltatjuk. Ez a másféle sav megfelel X kívánt jelentésének és a ÿôban forgó reakciót 0-90°B, előnyösen 10- 50°C, különösen 15-25°C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. Ezüstsóként azonban ezüst-nitrátot is alkalmazhatunk (például vizes ezüst-nitrát-oldat formájában), amikor is a csatolt rajz (Y) képletének megfelelő ionos diakvokomplexet kapjuk meg. Ebből a komplexből a gyengén kötődő vízligandumot könnyen ki lehet szorítani nagyobb affinitással rendelkező anionokkal, mint például kloridionokkal (Cl ) vagy bromidionokkal (Br ), melyeket nátrium-klorid, kálium-klorid, nátrium-bromid vagy káliumbromid szolgáltat, de további anionként a malonát2- a klór acetát(')-, az oxalát2"- és az 1,1-ciklobután-dikarbonsav2-aniont, valamint a többi - már megadott - sav X savmaradékát is használhatjuk, az utóbbiakat a megfelelő savak és sóik, különösen alkálifémsóik szolgáltatják. Ugyanezeket a vegyületeket úgy is elő lehet állítani, hogy ekvímoláris mennyiségű HX vegyületet és nitrátmentes platinakomplexet reagáltatunk egymással, mimcllett az utóbbit hidroxidformában levő anioncserélő, mint pl. Dowx 1-8X segítségével készítjük. A szulfáto-. és oxaláto-(l,2-difenil-etilén-diamin)-platina(ll)-vegyületek esetében a kilépő csoportok (mint például S042- vagy oxalát2-ion) kicserélése az X lígandumként kívánt savak (mint például glicerinsav) alkáliföldfém-sóival történő reagáltatással is lehetséges, amennyiben a kapott komplex vízoldható és Így azt a vízben nehezen oldható alkáliföldfém-szulfáttól vagy -oxaláttól el lehet választani. Ezen eljáráshoz X lígandumként főleg a hidroxi-karbonsavakból, a szulfonsavakból, a halogén-ecetsavakból és a salétromsavból származó anionok alkalmasak és előnyösek. Az (1) általános képletű vegyületek előállításával kapcsolatban megemlített oldószerek, illetve szuszpenziós közegek ezen kicserélési reakcióihoz is alkalmasak. Különösen alkalmas a víz és a dimetil-formamid. továbbá a metanol, az etanol és a terc-butanol. A kicserélési reakciót például 3 és 7 közötti pH-t irtományban valósítjuk meg. Az eddig még nem ismert (II) általános képletű kiindulási aminok előállítása Szimmetrikusan sz.ubsztituált fenilcsoportokat tartalmazó (II) általános képletű 1,2-diaril-etilén-diaminok előállítása amennyiben a szakirodalomban nincsenek leírva A fentiekre nézve az alábbi irodalmi forrásokra hívjuk fel a figyelmet: Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25. évfolyam, 1374-1377. oldal, Chemische Berichte. 1976, 109. évfolyam, 1. oldal. A. Általános éterhasítási eljárás bór-tribromiddal (BBr,), az olyan (II) általános képletű mező- és dj- 1 2-diaril-etilén-diaminok előállítására, melyek egy vagy több hidroxilcsoporttal szubsztituálva vannak. 5.5 mmól megfelelő mező- vagy d, 1-1,2-diaril-ctilén-diamint, amely egy vagy több metoxiesoporttal helyettesítve van. feloldunk 150 ml vízmentes metilön dikloridban (CH2CI2) és az oldatot -50°C hőmérsékletre lehűtjük Ezután nitrogénatmoszféraa’att 22 mmól bór-tribromidot adunk az oldathoz és az elegyet az. említett hőmérsékleten 30 percig keverjük. Szobahőmérsékleten végzett további 18 órás keverés után a bór-tribromid feleslegét jeges hűtés közben metanollal óvatosan hidrolizáljuk, majd az oldószere legyet forgó bepárlóberendezésben eltávolítjuk A kapott maradékot 50 ml vízben felvesszük és a pH-értéket telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7-re beállítjuk. A csapadékot leszivatjuk, majd vízzel etanollal és metilén-dikloriddal mossuk, ezt követően foszfor-pentaoxid (P2O5) felett szárítjuk. Általában analitikailag tiszta terméket kapunk, fyen módszerrel állítjuk elő például a 2., a 4., a 10., a 12.. a 14., a 16., a 20., a 21. és a 24. kiviteli példához szükséges kiindulási amint. Az éterhasítást azonban például hidrogén-bromiddal is el lehet végezni az alábbiakban ismertetett módszerrel' 0,01 mól megfelelő mezo-1,2-diaril-etilén diamint, amely egy vagy több metoxiesoporttai helyettesítve van, 24-48 órán át 60 ml 47%-os hidrogén-bromidfan visszafolyatás közben forralunk. Ezután a elegyet lehűtjük, a csapadékot leszivatjuk, azt kevés jeges vízzel mossuk majd vízben oldjuk. Az oldathoz ezután annyi 20%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk, hogy a kivált etilén-diamin-származék fenolát formájában ismét oldatba menjen. Szűrés után a szürlet pH-ját 2 n sósavval 7 értékűre beállítjuk és a kivált csapadékot leszivatjuk. Ezt vízzel és etanollal mossuk, majd a több , ne analitikailag tiszta formában kapott termeket foszfor-pentaoxid felett szárítjuk. Ilyen módszerrel állítjuk elő például a 6., a 8. és s 18 kiviteli példákhoz szükséges kiindulási amint. 196078 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
