196078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tomorgátló (1,2-difenil-etilén-diamin)- platina (II) - komplexek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 benzolt rikar bonsavak (mint például a trimellitsav), benzoltetrakarbonsavak benzolpentakarbonsav, benzolhexakarbonsav, sziringasav és orotsav, X anionokat szolgáltató savként végül a bázisos aminocsoportjukon valamilyen savas csoporttal semlegesített aminosavak, illetve aminosav-származékok is tekintetbe jöhetnek. Ebben az esetben például a csatolt rajz (X) általános képletének megfelelő aminosavakról van szó. ahol Rr jelentése hidrogénatom, fenilcsoport indolil-(3)-metil-csoport. imidazolil-(4)-metil csoport, valamilyen 1-10 szénatomos alkilcsoport. vagy olyan 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal, karboxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, merkaptocsoporttal, 1-6 szén.atomos; alkil-tio-csoporttal, fenilcsoporttal, hidroxi-fenil csoporttal, 2-6 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karboníl-csoporttal helyettesítve van. A 2 helyzetben levő bázisos aminocsoport valamilyen szokásos védőcsoporttal semlegesítve (acilezve) lehet. Ilyen csoportok például a 2-6 szénatomos alkanoilcsoportok. illetve a butil-oxi-karbonil-csoport. Ezeknél a bázisos aminocsoport a szokásos módon acil-amino csoport formájában blokkolva van, így különösen az acetilcsoport vagy a butil-oxi-karbonilcsoport szerepelhet védőcsoportként. Az (I) általános képlet a lehetséges enantiomerekre és diasztercomerekre is kiterjed. Amennyiben az említett vegyiiletek racemátok, ügy ezeket önmagában véve ismert módon így például valamilyen optikailag aktív savval szét lehet választani az optikailag aktív izomerekre Az is lehetséges azonban, hogy bármelyik kiindulási anyagot már eleve az egyik enantiomerje vagy adott esetben diasztereomerje alakjában visszük reakcióba, amikor is a végterméket a megfelelő tiszta és optikailag aktív, illetőleg diasztereomer vegyület formájában kapjuk meg. Az X helyettesítők szerkezetétől függetlenül már a molekula 1,2-difeniletilén-diamin része is 2 i aszimmetrikus szénatomot tartalmaz és ezért racemát-formában, vagy jobbra, illetve balra forgató formában, illetőleg mezo-alakban egyaránt előfordulhat. A további formák az X helyettesítők különféle enantiomer, illetőleg diasztereomer formái folytán jöhetnek létre. Különösen jó hatással rendelkeznek az 1,2-difenil-etilén-diamin-rész mindkét aszimmetriacentruma tekintetében azonos konfigurációjú komplexek, A platinaatom geometriája tekintetében a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek mind cisz-vegyületek. A (II) általános képletű kiindulási aminvegyületet például racemát, mezo-vegyület, továbbá tiszta jobbra forgató vagy tiszta balra forgató vegyület, vagy pedig egyéb diasztereomer formában levő vegyület alakjában használhatjuk. A platinakomplex előállításánál a konfiguráció változatlanul megmarad. A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek előállítására irányuló eljárást valamilyen oldószerben valósítjuk meg és 0-90°C közötti, előnyösen 10 60°C közötti, legelőnyösebben 20-5Ö°C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Oldószerként például a következők jönnek szóba: víz, 1-6 szénatomos alkanolok (metanol, etanol, terc-butanol), tétrahidrofurán dioxán, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid etilénglikol-dimetil-éter, dietilénglikol-dimetil-éter valamint a felsorolt oldószerekből álló különféle oldószerelegyek, különösen azok, melyek vizet tartalmaznak. A két reakciókomponenst (vagyis a platinavegyületet és a (11) általános képletű vegyületet) előnyösen ebimoláris mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióoldat pH-értékének 5 és 7 között kell lennie, előnyös a pH =6 érték A pH-t valamilyen alkália hozzáadásával állítjuk be és erre a célra előnyösen vizes nátrium-hidroxid- vagy kálium-hidroxid-oldatol használunk. A kívánt pH-t azonban például nátrium-karbonát hozzáadásával is beállíthatjuk. Tetrahalogén-platina(II)-vegyü!etként (savak, illetve komplex sók) a megfelelő tetrakloro-, tetrabromo-, vagy tetrajodo-vegyületek jönnek tekintetbe. Amenynyiben kiindulási vegyületként egy platina(II)-haloger idet használunk, úgy a halogénatom bármelyik előbb említett halogén lehet. Egy értékű kationként az alábbiak jönnek szóba: alkálifémionok, így különösen nátriumion és káliumion de alkalmazhatunk lítium-, rubidium-, vagy cézium-iont, továbbá talliumsókat, valamint NH4 -, PR4+- vagy AsR4*-ionokat is. az utóbbiakban R valamilyen 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsopoi tot jelent. A kétértékű kattanok főleg alkáliföldfém ionok í©/ különösen Mg2 - és Ca2 -ionok lehetnek de a Zn -ionokat is megemlítjük. Platina(ll)-halogenidként például a platina-diklorid (PtCl2), a platini-dibromid (PtBr2) és a platina-dijodid (PtJ2) jön tekintetbe, A (II) általános képletű vegyületet vagy diamin formájában, vagy valamilyen savaddiciós só, mint például monohidroklorid vagy dihidroklorid, monohidrobromid vagy dihidrobromid. monohidrojodid vagy dihidrojodid illetőleg bármilyen más szokásosan használt savval képezett só formájában alkalmazzuk. Különösen szóba jöhetnek az olyan savak is, melyek anionjai X helyettesítőként alkalmasak. Ezen túlmenően a diamint acetátja vagy diacetátja formájában is alkalmazhatjuk, mimellett a reakciókomponensek összekeverése előtt adott esetben kálium-kloridot adunk a reakcióelegy (II) általános képletű összetevőjének, így például 2 mól kálium-kloridot 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva. A (II) általános képletű diaminokat karbonátjaik formájában is használhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületekben levő szabad fenolos hidroxilcsoportokra acilezéssel 1-6 szénatomos alkanoilcsoportokat vihetünk rá. Ezek az alkanoilcsoportok halogénatomokat (mint pl. klórvagy brómatomot), illetve 14 szénatomos alkánszulfor il-oxi-csoportokat is tartalmazhatnak. Az említeti acilezési műveletet például valamilyen 1-6 szénatomos alkanoil-halogeniddel vagy 1-6 szénatomos karbonsavak anhidridjeivel végezzük és a reakciót 10 80 C különösen 20-30°C hőmérsékleten, valamilyen szokásosan használt savmegkötőszer jelenlétében valósítjuk meg. Az említett alkanoil-halogenidek illetve anhidridek adott esetben legalább egy habgénatomot vagy legalább egy 14 szénatomos alkár szulfonil-oxi-csoportot tartalmazhatnak. Savmegkötőszerként különösen az alifás tercier aminok jönnél tekintetbe, ilyen például a diizopropil-etilarrin Az acilezési művelethez inert oldószerként vagy szuszpenziós közegként például az alábbiak jönnek szóba rövidszénláncú alifás halogénezett szénhidrogének (pl. kloroform), aprotikus oldősze-196 078 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
