196075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienobenzo-piránok, -tiopiránok és naftotiofének, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 tényezőtől függ, ilyen például a védeni kívánt funkción Áis csoport jellege, továbbá annak a molekulának szerkezete és stabilitása, amelyben a szóban forgó funkdonális csoport jellege, továbbá annak a molekulának szerkezete és stabilitása, amelyben a szóban forgó funkcionális csoport helyettesítőként jelen van. A védőcsoport megválasztását a reakciókörülmények is befolyásolják. A fenti feltételeknek megfelelő védőcső pori ok, továbbá ezek bevitele, illetve eltávolítása a szakmában jól ismert dolog, ami például J.F. W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York (1973) c. könyvében részletesen le van írva. így például a karboxilcsoportot észterezéssel lehet megvédeni, ez az észterezett forma példának okáért egy helyettesítetlen vagy egy helyettesített rövidszénláncú aíkil-észter, mint pl. nietil-észter vagy benzi!észter lehet, minthogy ezeket az észtercsoportokat enyhe reakciókörülmények között — különösen alkáliktis közegben - könnyen eltávolíthatjuk. Az ugyancsak enyhe reakciókörülmények között könnyen eltávolítható azon védőcsoportokra, melyekkel egy amino- vagy egy hidroxilcsoportot lehet megvédem, példaképpen az adlcsoportokat, így az adott esetben halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoportokat, mint pl. a for mii- vagy a triklór-acctil-csoportot, továbbá a szerves szililcsoportokat. így a tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-csoportokat, mint pl. a trímetíl-szilil-csoportot nevezzük meg. A reakciókörülményektől függően az (I) általános képletű vegyületeket szabad formában vagy sóik formájában kapjuk meg. A kapott bázisokat át lehet alakítani a megfelelő savaddíciós sóvá, amit előnyösen egy gyógyászati szempontból alkalmas savval vagy anioncserélő-készítménnyel végzünk, vagy pedig bármelyik kapott sót a megfelelő szabad bázissá alakíthatjuk át, például egy erősebb bázis, így egy fém-hidroxid vagy ammónium-hidroxid. továbbá valamilyen bázisos só, mint például egy alkálifém-Liidroxid vagy -karbonát, vagy egy kationcserélő-készítmény alkalmazásával. Másfelől az olyan (1) általános képletű vegyületeket, melyek savas csoportokat, mint például karboxilcsoportot vagy fenolos hidroxilcsoportot tartalmaznak, önmagában véve ismert módon, így pl. valamilyen bázissal, mint pl. egy alkálifém-hidroxiddal vagy -alkoxiddal, alkálifémsóval vagy alkáliföldfém-sóval, példának okáért nátrium-hidrogén -karbonáttal, továbbá ammóniával vagy valamilyen alkalmas szerves aminnal történő kezelés útján sókká alakíthatjuk át. A szabad vegyületeket viszont az említett sóknak valamilyen savval történő kezelésével kaphatjuk meg. A szabad vegyületek és sóik közötti szoros kapcsolat miatt a jelen leírásban bármelyik vegyület említése esetén a megfelelő sókat is be kell érteni, amennyiben a sók lehetségesek vagy a körülmények megfelelők. Az (l) általános képletű vegyületekben legalább egy aszimmetrikus szénatom van, amennyiben az Rj és az R2 csoport egymástól eltérő jelentésű. Ilyen esetben az említett vegyületek R- vagy S-enantiomerek alakjában, vagy ezekből álló enantiomerelegyek, mint pl. racemátok alakjában is lehetnek. A jelen találmány valamennyi említett formát magába foglalja, sőt azokra a további izomerekre és legalább két izomert tartalmazó izomerelegyekrc is vonatkozik, melyekben a molekula egy vagy több további aszimmetria-centrumot tartalmaz. Az utóbbiakra példaképpen a diasztereomerekből vagy az epatiomerekből álló elegyeket nevezzük meg. Bármelyik így kapott geometriai Izomerekből álló elegyet az összetevők fizikai-kémiai tulajdonságaiban fennálló különbségek alapján ismert módon - így például kromatografálással és/vagy frakcionált kristályosítással — szét lehet választani az 'egyes geometriai izomerekre. A fentiekben említett reakdókat a szokásos módszerekkel, így valamilyen hígítószer jelenlétében vagy távollétében lehet megvalósítani. A bígítószerek közül azok előnyösek, amelyek a reaktánsokkal szemben inertek és egyúttal a reaktánsok oldódnak bennük. A reakciókat véghezvihetjük katalizátorok, kondenzálószerek és egyéb szerek jelenlétében, illetve ilyenek tásollétében és/vagy valamilyen Inert atmoszférában, allai ma zhat unk hűtést, dolgozhatunk szobahőmérsékleten vagy felemelt hőmérsékleten, így például -20 °C és +200 °C hőmérséklet-tartományban, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján, normális vagy felemelt nyomáson. Az előnyös oldószereket, katalizátorokat és reakciókörülményeket a későbbiekben,a kiviteli példákban ismertetjük. Az új vegyületeket - sóikat is beleértve — hidrát formájában is megkaphatjuk, illetve azok a kristályosításuknál használt oldószert is megköthetik. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagként legalább egyféle (I) általános képletű vegyülő te t vagy ilyen vcgyületből származó és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sót tartalmaznak egymagában, vagy a szokásos hatóanyagokkal és segédanyagokkal együtt. A szóban forgó gyógyszerkészítményeket például entcrálisan, így orálisan vagy rektálisan, továbbá parenteralisan, így pl. szubkután, iiitramuszkulárisan vagy intravénásán lehet beadni, de inhalációval is bejuttat hatjuk a szervezetbe. Kb. 70 kg testsúlyú emlősök számára a napi dózis - a betegség típusától és súlyosságától, az egyéni állapottól, az életkortól, valamint a beadás módjától függően — előnyösen 10 mg-10 g, különösen 50 mg- 3 g között hitet. Az új gyógyszerkészítmények előnyösen kb. 0,l%-99%, különösen kb. 10%-kb.90% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket előállíthatjuk például adagolási egységek formájában, ilyenek a tabletták, a drazsék, a kapszulázott készítmények vagy a szupozitóriumok. A gyógyszerkészítmények még aeroszol vagy spray, illetve ampullázott készítmények alakjában is lehetnek. A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményeket önmagukban véve ismert módszerekkel, így például a szokásos keverési, granuláló, drazsírozó, oldó vagy llofilizáló eljárásokkal állítjuk elő. Így például az orális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot egy vagy több szilárd hordozóanyaggal kombináljuk, az így kapott keveréket adott esetben granuláljuk, majd a keverékből, illetőleg a granulátumból - kívánt és szükséges esetben megfelelő segédanyagok hozzátétele után — tablettákat vagy drazsémagokat készítünk Alkalmas hordozóanyagok elsősorban a töltőanyagok. Ilyenek például a cukorféleségek, mint pl. a laktóz, a szacharóz, a mannit és a szorbit, a cellu196.075 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
